xpo1 抑制剂（XPO1抑制剂从生物学到靶向治疗）
xpo1 抑制剂（XPO1抑制剂从生物学到靶向治疗）Selinexor联合地塞米松用于成人RRMM（至少接受过4种治疗，至少用过两种PIs、两种IMiDs和抗CD38单克隆抗体）的治疗，推荐起始剂量为每周d1、d3口服80mg，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性，地塞米松的推荐起始剂量为每周d1、d3口服20mg。Selinexor单药治疗复发或难治性（既往接受过至少2线治疗）DLBCL，包括滤泡性淋巴瘤转化的DLBCL，其推荐剂量为每周d1、d3口服60mg，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。临床应用及不良反应Selinexor的具体作用机制为，在活化的RanGTP的存在下，作为货物蛋白的肿瘤抑制因子与XPO-1的口袋相结合，而活化的RanGTP-XPO-1-货物蛋白复合物穿过核膜，从细胞核转运至细胞质，其驱动能量来源于Ran-GTP的浓度梯度。进入细胞质后，Ran-GTP水解为Ran-GDP，XPO-1-货物蛋白复合物解离（如图1）；而s
作者：蓝天
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Selinexor是一种人类核输出蛋白XPO-1抑制剂。2019年7月3日由美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。2020年6月23日美国FDA批准其用于既往接受过至少2线治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（RRDLBCL）。笔者将该药物的作用机制、临床研究及不良反应等进行总结。作用机制及在耐药中的作用
人类核输出蛋白（XPO-1）是细胞中关键的核质转运蛋白，负责将蛋白质（包括肿瘤抑制蛋白）运输出细胞核，肿瘤抑制蛋白的核输出是肿瘤细胞逃避凋亡的重要机制。在肿瘤细胞内，由于XPO-1过度表达，使得这种严格控制的蛋白质转运失调，部分XPO-1的货物蛋白如肿瘤抑制因子异常定位于细胞质中，导致肿瘤的发生和发展。
Selinexor的具体作用机制为，在活化的RanGTP的存在下，作为货物蛋白的肿瘤抑制因子与XPO-1的口袋相结合，而活化的RanGTP-XPO-1-货物蛋白复合物穿过核膜，从细胞核转运至细胞质，其驱动能量来源于Ran-GTP的浓度梯度。进入细胞质后，Ran-GTP水解为Ran-GDP，XPO-1-货物蛋白复合物解离（如图1）；而selinexor可与XPO-1-Cys528结合，并占据XPO-1的结合口袋，阻止Ran-GTP-XPO-1-货物蛋白复合物的形成，其结果为核内肿瘤抑制因子数量增加、转录活性上调，通过抑制肿瘤蛋白mRNA的翻译，诱导肿瘤细胞凋亡，从而抑制肿瘤细胞的发生与发展。且多项研究表明XPO-1在多种药物的耐药中扮演重要角色（如图2）。
图1 XPO1作用机制示意图
图2 XPO1在耐药中的作用
临床应用及不良反应
Selinexor联合地塞米松用于成人RRMM（至少接受过4种治疗，至少用过两种PIs、两种IMiDs和抗CD38单克隆抗体）的治疗，推荐起始剂量为每周d1、d3口服80mg，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性，地塞米松的推荐起始剂量为每周d1、d3口服20mg。Selinexor单药治疗复发或难治性（既往接受过至少2线治疗）DLBCL，包括滤泡性淋巴瘤转化的DLBCL，其推荐剂量为每周d1、d3口服60mg，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。
Selinexor联合地塞米松治疗MM常见的副作用为骨髓抑制，有研究报道患者出现呕吐、恶心、疲劳、腹泻、便秘、上呼吸道感染和低血钠水平（低钠血症）。DLBCL患者最常见的不良反应为胃肠道毒性、低钠血症、骨髓抑制、中枢系统不良反应，其中血小板减少是剂量改变的主要原因。
临床研究
1 多发性骨髓瘤
Selinexor联合地塞米松用于RRMM治疗的获批基于STORM研究，该研究为多中心、单臂、国际临床2b期试验，共122例既往接受过多线治疗并且对5种不同疗法产生抗性的难治性MM患者，接受了selinexor联合低剂量地塞米松治疗。这些患者对传统化疗、糖皮质激素、至少一种蛋白酶体抑制剂、至少一种免疫调节药物和CD38抗体疗法产生耐药，他们的肿瘤在接受过最近一次治疗后继续恶化。结果表明，对于这些产生高度抗性的难治性MM患者，selinexor的客观缓解率（ORR）达到25.4%，其中有2例患者达到完全缓解（CR），29例患者达到部分缓解或良好部分缓解（VGPR），患者的平均缓解时间为4.4个月。
2 弥漫大B细胞淋巴瘤
Selinexor用于DLBCL治疗的获批基于SADAL（KCP-330-009；NCT02227251）试验，这是一项多中心、单臂的2b期临床研究，共入组267例既往至少接受过2线治疗的复发难治DLBCL患者，患者每周第1天和第3天口服selinexor 60mg。在134例患者中，ORR为29%（95%CI：22-38），CR率为13%。在获得PR或者CR的39例患者中，38%的患者缓解持续时间至少为6个月，15%的患者缓解持续时间至少为12个月。
3 急性髓系白血病
一项selinexor单药剂量递增治疗复发难治AML的I期临床研究结果显示，在81例可评估的患者中，ORR为14%，31%的患者骨髓细胞较基线下降了50%。与无反应患者相比，达到ORR的患者中位PFS（5.1个月 vs 1.3个月；P=0.008；风险比[HR]=3.1）和总生存率（9.7 vs 2.7个月；P=0.01；HR=3.1）有显著改善。
德国一项多中心、开放、非随机对照的II期临床研究评估了selinexor联合依达比星和阿糖胞苷在复发和/或难治性AML成人患者中的安全性和有效性。该研究入组42例患者，selinexor在组1和组2中分别以两种不同的剂量给药（组1共27例，40 mg/m2，每周2次，共4周；组2共15例，60 mg/m2，每周2次，共3周），两组共有20例患者达到CR/CRi，ORR为47.6%。组1和组2的ORR分别为55.6%和33.3%，中位OS分别为12.6个月和8.0个月。
4 实体瘤
一项入组189例晚期实体瘤患者（包括结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌和黑色素瘤）的I期临床研究结果显示，selinexor安全且耐受性良好，推荐的II期剂量为每周两次35 mg/m2。在可评估疗效的157例患者中，1例患者获得CR，6例患者获得PR（ORR为4%），另外27例（17%）病情稳定，持续4个月，关于疗效的更确切数据尚未得到。
参考文献：
1. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Nov 10.doi: 10.1038/s41571-020-00442-4.
2. Lancet Haematol. 2020 Jul;7（7）:e511-e522.
3. Br J Haematol. 2020 Aug;190（3）:e169-e173.
4. J Clin Oncol. 2016 Dec;34（34）:4142-4150.
