局灶增生硬化型iga肾病容易治疗（原发性膜性肾病发现了新的靶抗原）
局灶增生硬化型iga肾病容易治疗（原发性膜性肾病发现了新的靶抗原）当MN患者呈现肾病综合征水平的蛋白尿时，PLA2R抗体多为阳性且其滴度较高，而经过免疫抑制剂治疗后，随着尿蛋白减少和血浆白蛋白水平而恢复。所以，PLA2R抗体对成人MN的诊断、疾病的活动情况判断、病情是否复发及免疫抑制治疗的效果，均有很大的价值[2 3]。PLA2R抗体不仅有助于诊MN，也可以用来监测MN疾病的活动情况和疾病复发，血清PLA2R抗体水平与MN疾病活动程度具有一定相关性。MN的病理机制概念最初是在动物模型中描述的，也适用于人类足细胞抗原，如中性内肽酶，磷脂酶A2受体（PLA2R）和含有蛋白7A的凝血蛋白1型结构域（THSD7A）。其中PLA2R是一种跨膜蛋白，能与配体结合并通过胞内信号转导引起细胞的增殖、迁移及激素的释放。目前认为PLA2R是MN的特异性抗原。多项研究均证实：PLA2R抗体在MN的诊断中具有较高的敏感性和特异性，MN患者血清中PLA2R抗体阳性率可高达到70%
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在70%-80%的MN患者中，PLA2R是主要的靶抗原，但在10%-15%的患者中MN的发病机制尚未得到解决。最近发表于肾病领域顶级期刊《美国肾脏病学会杂志》（2022年影响因子：14.978）的一项研究，发现Netrin G1（NTNG1）可能成为MN的新型靶抗原[1]。
那么，这项研究还取得了哪些突破？NTNG1及其自身抗体在临床应用的前景如何？想必这都是读者关心的重点，医学界肾病频道特邀浙江大学附属第二医院肾内科主治医师伍俊霞医生为我们解读这一前沿进展。
研究者如何确立新的MN靶抗原？原发性膜性肾病（MN）是由循环中的自身抗体与足细胞表面抗原结合引起的自身免疫性疾病，免疫复合物的形成引起补体系统的激活，进而导致蛋白尿。
MN的病理机制概念最初是在动物模型中描述的，也适用于人类足细胞抗原，如中性内肽酶，磷脂酶A2受体（PLA2R）和含有蛋白7A的凝血蛋白1型结构域（THSD7A）。
其中PLA2R是一种跨膜蛋白，能与配体结合并通过胞内信号转导引起细胞的增殖、迁移及激素的释放。目前认为PLA2R是MN的特异性抗原。
多项研究均证实：PLA2R抗体在MN的诊断中具有较高的敏感性和特异性，MN患者血清中PLA2R抗体阳性率可高达到70%-80%。
PLA2R抗体不仅有助于诊MN，也可以用来监测MN疾病的活动情况和疾病复发，血清PLA2R抗体水平与MN疾病活动程度具有一定相关性。
当MN患者呈现肾病综合征水平的蛋白尿时，PLA2R抗体多为阳性且其滴度较高，而经过免疫抑制剂治疗后，随着尿蛋白减少和血浆白蛋白水平而恢复。所以，PLA2R抗体对成人MN的诊断、疾病的活动情况判断、病情是否复发及免疫抑制治疗的效果，均有很大的价值[2 3]。
本研究的主要目的是在原发性MN的病理机制概念的基础上确定MN抗原，如PLA2R和THSD7A是MN的内源性抗原。基于这一假设，新的MN抗原将是一种膜蛋白，在MN患者中表现为内源性肾小球上表达和对循环中IgG4的反应性。
为此，研究者合检测方法学，将MN患者的血清作为免疫印迹分析的一抗，然后进行质谱分析的免疫沉淀。
图1：文献截图，来源参考文献1
本项研究是如何开展的？该研究纳入了888例膜性肾病及其他肾小球疾病患者，采用免疫印迹及酶联免疫吸附法分析了其肾组织中的NTNG1蛋白，使用免疫共沉淀法来鉴定MN患者血清中与足细胞膜上内源性表达的抗原结合的IgG4抗体，并使用质谱法以鉴定Netrin G1的表达。
研究取得了哪些突破？①该研究使用免疫组化证实了在肾小球上皮下的免疫复合物中有NTNG1颗粒的沉积。在前瞻性和回顾性膜性肾病队列研究中发现了3例NTNG1相关的膜性肾病患者，他们表现为IgG4为主的血循环NTNG1抗体，NTNG1在肾脏表达增强，且在肾小球有IgG4的沉积。
②在561例PLA2R抗体阳性的患者中，有27例THSD7A抗体阳性的患者和77例其他肾小球疾病患者则未检出NTNG1抗体。在两名随访2年和4年的患者中，NTNG1抗体和蛋白尿均持续存在。
③NTNG1被鉴定为一种新型的MN靶抗原。它是一种表达在健康肾脏足细胞表面的膜蛋白。通过大样本的血清学和组织形态学对照队列研究（分别包括888和383例患者），研究者发现在血清及肾脏活检标本中NTNG1自身抗体阳性对NTNG1相关的MN特异性极高。
④本研究纳入的大样本患者且研究队列具有较好的临床特征，包括新近诊断的、未治疗的MN患者，使得该研究具有代表性强的优势。
⑤然而，因为患者数量少不能就NTNG1自身抗体在疾病过程中的作用做出最终结论。
NTNG1及其自身抗体前景如何？为此，未来还需要对更多的患者进行研究。本研究显示了NTNG1自身抗体和疾病活动之间存在关联，但并不能提供两者之间的因果关系的证据。为了提供MN致病性的证据，需要抗原特异性动物模型。
在过去的几年里，MN中新的靶抗原的描述使MN患者的形态学和临床诊断取得了实质性的进展。因此，未来的目标仍然是通过负责的分子疾病发病机制来诊断MN。这将使我们能够更好地预测患者的预后和临床转归，从而有助于更好地决定是否需要免疫抑制治疗。
综上所述：NTNG1增加了膜性肾病患者的靶抗原库，但NTNG1自身抗体的临床作用目前尚不明确。更多肾病临床知识哪里看？
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