间质性肺纤维化严重期的表现症状（一文了解进展性纤维化性间质性肺疾病）
间质性肺纤维化严重期的表现症状（一文了解进展性纤维化性间质性肺疾病）PF-ILD精确的诊断比较困难，临床调查发现多达34%的ILD患者在2年内没有得到最终诊断，多达25%的患者无法进行病因分类。诊断需要进行多种诊断检查，包括临床病史、体格检查、血清学或实验室评估、肺功能检查主要是FVC、DLCO、支气管肺泡灌洗，必要时还需进行肺活检。与ILD相比，PF-ILD的诊断强调了接受常规治疗后出现了呼吸道症状恶化、肺功能FVC、DLCO的绝对值下降以及随访HRCT连续进展。PF-ILD诊断PF-ILD危险因素纤维化进展具有共同的危险因素，如高龄、遗传易感性、外周血单核粒细胞端粒长度、胃食管反流、药物、吸烟、过敏原、金属粉尘暴露、病毒感染等。多项研究表明，年龄越大、用力肺活量（FVC）、肺一氧化碳弥散量（DLCO）越低，死亡率越高。端粒是染色体末端的重复 DNA 序列，很多研究者观察到具有端粒基因突变的ILD患者疾病进展更快。药物、吸烟、过敏原、金属粉尘、吸入性抗原
导读
间质性肺疾病（interstitial lung diseases ILD）是一组主要累及肺间质及肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的异质性肺部疾病，其分类包括200多种亚型。ILD的常见形式是特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis IPF），即一种特发性慢性进展性纤维化疾病。除了IPF外，多种其他类型ILD，例如特发性非特异性间质性肺炎（Idiopathicnon specific interstitial pneumonia iNSIP）、结缔组织疾病相关性ILD（Connective tissue disease-associated ILD CTD-ILD）、过敏性肺炎（Hypersensitivity pneumonitis HP）、无法分类的ILD（unclassifiable interstitial lung disease ulLD）等，也可发展为进展性纤维化表型，出现类似于IPF的自然病程，这些患者在接受了激素和免疫抑制剂的治疗后，肺纤维化仍继续进展，其死亡率更高，生存周期更短。
为提高对此类疾病的认识和管理，2018年学者首次提出了进展性纤维化性间质性肺疾病（progressive fibrosing interstitial lung disease PF-ILD）这一概念。本文整理了PF-ILD的危险因素、诊断及治疗，以飨读者。流行病学
目前对于PF-ILD的认识还不充分，不同形式的PF-ILD流行病学数据有限。基于PF-ILD及各类型ILD中具有肺纤维化进展表型的文献回顾。纤维化型ILD中表现为纤维化进展表型的比例为14.5%～68.3%，大多数研究为20%～40%。在未接受抗纤维化治疗的IPF患者中，诊断后生存期中位数为3～4年。PF-ILD的病死率较高，应注意早期识别和关注。
PF-ILD危险因素
纤维化进展具有共同的危险因素，如高龄、遗传易感性、外周血单核粒细胞端粒长度、胃食管反流、药物、吸烟、过敏原、金属粉尘暴露、病毒感染等。多项研究表明，年龄越大、用力肺活量（FVC）、肺一氧化碳弥散量（DLCO）越低，死亡率越高。端粒是染色体末端的重复 DNA 序列，很多研究者观察到具有端粒基因突变的ILD患者疾病进展更快。药物、吸烟、过敏原、金属粉尘、吸入性抗原、初始治疗无效等可能会引发肺部纤维化进行性反应。
同时，研究显示肺部广泛纤维化是疾病进展的重要因素，无论ILD的诊断如何，具有普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia UIP）模式（影像学上，UIP型多表现为以基底部、周边或胸膜下区为主的肺容积减少、网状影、牵拉性支气管扩张、蜂窝样改变。）的患者肺功能下降速度较快，预后较差。此外，FVC下降>10%预测值、DLCO下降、血清生物标志物水平较高如涎液化糖链抗原（krebs von den lungen-6 KL-6）>1 000 U/m L等均提示疾病的严重程度增加。
PF-ILD诊断
PF-ILD精确的诊断比较困难，临床调查发现多达34%的ILD患者在2年内没有得到最终诊断，多达25%的患者无法进行病因分类。诊断需要进行多种诊断检查，包括临床病史、体格检查、血清学或实验室评估、肺功能检查主要是FVC、DLCO、支气管肺泡灌洗，必要时还需进行肺活检。与ILD相比，PF-ILD的诊断强调了接受常规治疗后出现了呼吸道症状恶化、肺功能FVC、DLCO的绝对值下降以及随访HRCT连续进展。
2022年美国胸科学会、欧洲呼吸学会、日本呼吸学会和拉丁美洲协会指南中建议使用进行性肺纤维化（Progressive Pulmonary Fibrosis PPF）这一术语解释PF-ILD，诊断参考在过去一年内出现以下三个标准中至少两个且不能用其他原因解释：
(1) 呼吸道症状恶化
(2) 疾病进展的生理证据（以下任意一条）
①随访1年内FVC绝对值下降>5%；
②随访1年内DLCO（经血色素校正后）绝对值下降≥10%;
(3) 疾病进展的放射学证据（以下一项或多项）：
①牵引性支气管扩张和细支气管扩张的范围或严重程度增加；
②新的磨玻璃混浊伴牵引支气管扩张；
③新的精细网状结构；
④网状异常程度增加或粗糙度增加；
⑤新发或增加的蜂窝影；
⑥肺容积进一步缩小。
PF-ILD的治疗
抗炎和免疫调节治疗
及早采用合适、规范的抗炎或免疫调节治疗，有助于防止炎性病变进展为纤维化。糖皮质激素可用于iNSIP、HP、机化性肺炎的治疗，改善肺功能，提高存活率。糖皮质激素联合免疫调节药物，如环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯可用于CTD-ILD治疗。利妥昔单抗、托珠单抗也有报道用于部分ILD治疗，目前仍需大量临床研究以探索其疗效和安全性。
抗纤维化药物
吡非尼酮和尼达尼布是临床上研究使用较多的两种抗纤维化药物，据报道吡非尼酮和尼达尼布在减缓IPF疾病进展 （FVC下降） 方面同样有效。
肺康复
肺康复可缓解各种ILD患者呼吸困难的症状，并改善其生活质量。
氧疗
氧疗是ILD和IPF患者常用的治疗方法，IPF指南强烈建议静息性低氧血症患者长期吸氧，以治疗低氧血症来阻止肺纤维化进展或防止发生低氧引起的肺动脉高压、心血管疾病或认知功能障碍。
并发症的处理
食管反流病是IPF发生和进展的潜在危险因素，鉴于IPF患者异常胃食管反流和微误吸的发生率很高，抗酸治疗已被评估用于治疗IPF。但近年的研究中，对抗酸治疗能否改善患者的预后的结果不一，有显示有效的也有无效的，需更大规模的研究以明确其疗效和安全性。
肺动脉高压是ILD患者常见的合并症。多种肺动脉高压特异性药物已在IPF 的治疗中进行测试，但除了在一项试验中显示曲前列环素治疗改善了6 min步行距离，N-末端脑钠肽前体（NT-pro- BNP）水平下降，其余研究未显示明显益处。
去除导致纤维化发生或加重的危险因素
对于已知病因ILD，如HP、职业性或药物相关性等ILD，应避免进一步的环境或药物暴露。同时戒烟、预防感染，避免诱发急性加重。
结语
当前对PF-ILD的认知还不够成分，未来还需研究PF-ILD的早期临床表现、更优的诊断及评估疾病进展的方法，探索免疫抑制和抗纤维化治疗的有效性和安全性、有效生物标志物等，以推进PF-ILD早期识别与更优的治疗管理。
参考资料：
1. Fast Five Quiz: Progressive Fibrosing Interstitial Lung Disease Presentation and Diagnosis.medscape.2023.April 24.
2. Raghu G Remy-Jardin M et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2022 May 1;205(9):e18-e47.
3. 杨文仙 马月 赵嘉兴等.进展性纤维化性间质性肺疾病的研究进展[J].临床肺科杂志 2023 28(01):137-142.
4. 牟相 赵明栋.进展性纤维化性间质性肺疾病流行现状及危险因素的研究进展[J].临床肺科杂志 2023 28(03):412-415.
5. 李恩力 张春意 孙健等.进展性纤维化性间质性肺疾病研究进展[J].浙江医学 2022 44(05):538-542.
6. 舒适 代华平.进展性纤维化间质性肺疾病的诊治进展[J].临床内科杂志 2022 39(10):659-662.
