靶细胞杀菌因子（炎症细胞因子有望成为预测及治疗RVO新的生物标志物）

靶细胞杀菌因子（炎症细胞因子有望成为预测及治疗RVO新的生物标志物）图1. A：对诊断性生物标志物研究采用QUADAS（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies）分析偏倚水平；B：对预后性生物标志物研究采用QUIPS（Quality in Prognosis Studies）该研究纳入了截止至2019年8月19日报告RVO患者和健康对照组的房水或玻璃体细胞因子浓度数据的原始临床研究，其中健康对照组包括白内障、黄斑裂孔等手术病例。经过筛选，共纳入研究116项，包括3242只RVO眼和1402只健康对照。主要结局指标为平均细胞因子浓度和P值，采用随机效应模型进行荟萃分析，研究内和研究间的变异均被考虑在内。其中，64项研究（55%）评估了细胞因子的诊断潜力，52项研究（45%）评估了细胞因子的预后潜力；65项研究（56%）使用了房水样本，48项研究（41%）使用了玻璃体样本，3项研究（3%）同时使用了两者

编者按

视网膜静脉阻塞（Retinal vein occlusion RVO）是常见的视网膜血管疾病之一，患者视力易受损甚至因并发症而致盲。RVO的发病机制不明，有研究表明一些炎症因子可能参与RVO的疾病进程，目前RVO的主要治疗方式为玻璃体腔注射抗VEGF和糖皮质激素，仍有部分患者疗效不理想，新生物标志物的找寻迫在眉睫。近期，加拿大多伦多大学圣迈克尔医院眼科的Samuel A. Minaker教授在期刊Journal of VitreoRetinal Diseases上，以“Changes in aqueous and vitreous inflammatory cytokine levels in retinal vein occlusion: a systematic review and meta-analysis”为题发表一篇相关研究，该研究通过对116项研究进行荟萃分析，比对RVO患者和正常对照组人群房水和玻璃体中细胞因子浓度差异，探寻能够反映疾病进展、预测治疗效果的生物标志物，为RVO的个性化治疗打下基础。

RVO的诊疗现状：发病机制不明，部分患者急需新的治疗方案

RVO是视网膜血管疾病引起后天性视力丧失的第二大原因，全球约有1600万人患病。根据眼底表现RVO可分为缺血型和非缺血型两类，根据受累血管可分为视网膜中央静脉阻塞（Central retinal vein occlusion CRVO）、半侧性视网膜静脉阻塞（Hemicentral retinal vein occlusion HCRVO）以及视网膜分支静脉阻塞（branch retinal vein occlusions BRVO）。因静脉阻塞导致上游静脉压力增高，从而增加引流血管系统的负荷，所有类型的RVO都可能出现黄斑水肿、黄斑缺血和新生血管等影响视力的并发症。

目前，临床上对于RVO的发病机制不甚明了，对RVO的处理主要集中在全身性危险因素和继发性并发症方面，如黄斑水肿和新生血管。玻璃体腔注射抗VEGF和糖皮质激素是当前治疗继发性黄斑水肿的标准方案。VEGF参与了RVO的发病和进展，是病程中的重要角色，抗VEGF治疗在大多数继发性黄斑水肿患者中取得一定疗效。然而仍有部分患者对治疗的反应不理想，依赖反复玻璃体腔注药，并且即使黄斑水肿成功消退，黄斑缺血等其他并发症也会使患者视力恢复不佳。因此，更好地了解RVO的发病机制，开发新的治疗药物是当前的迫切需求。

荟萃分析：探寻房水与玻璃体中RVO的生物标志物

越来越多的证据表明，炎症因子在RVO的发病机制中起重要作用。大量研究对RVO患者的房水和玻璃体中的细胞因子水平与健康对照组进行比对分析，Samuel A. Minaker首次对目前所有的相关研究进行检索和荟萃分析，希望能够更好了解RVO的病因，寻找RVO的疾病标志物用以指导治疗和预测疗效。

该研究纳入了截止至2019年8月19日报告RVO患者和健康对照组的房水或玻璃体细胞因子浓度数据的原始临床研究，其中健康对照组包括白内障、黄斑裂孔等手术病例。经过筛选，共纳入研究116项，包括3242只RVO眼和1402只健康对照。主要结局指标为平均细胞因子浓度和P值，采用随机效应模型进行荟萃分析，研究内和研究间的变异均被考虑在内。其中，64项研究（55%）评估了细胞因子的诊断潜力，52项研究（45%）评估了细胞因子的预后潜力；65项研究（56%）使用了房水样本，48项研究（41%）使用了玻璃体样本，3项研究（3%）同时使用了两者。研究的质量分析提示，纳入的研究总体偏倚风险较低（图1）。

图1. A：对诊断性生物标志物研究采用QUADAS（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies）分析偏倚水平；B：对预后性生物标志物研究采用QUIPS（Quality in Prognosis Studies）

对诊断性生物标志物的研究结果提示：除了熟知的VEGF，RVO患者房水和玻璃体中白介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8和单细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1 MCP-1）均较正常对照组显著增高；房水中IL-10、血管生成素4（angiopoietin 4 ANGPT 4）和血小板衍生生长因子AA(platelet-derived growth factor-AA PDGF-AA)浓度显著提高，玻璃体中可溶性细胞间粘附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1 sICAM-1）浓度显著增高。该研究详细总结了这些细胞因子在体内的作用（表1），部分因子（VEGF、sICAM-1、PDGF-AA和IL-8）已被证明同时具有促炎和促血管生成的作用。而这些细胞因子在过去的28个研究中浓度与对照组相比有所下降或没有显著差异。

表1. 荟萃分析发现的细胞因子在体内作用总结

本研究的局限性在于：

1.大多数研究并没有提供影响细胞因子水平临床变量（病程、严重程度、合并症等）的详细信息；

2.分析的是横断面研究，且最大研究只包括102只眼。

总结与展望

炎症细胞因子不仅在RVO的发病机制中起重要作用，而且可能是有效预测疾病严重程度和治疗的生物标志物。本研究通过定量比对分析RVO患者与健康人群房水和玻璃体的细胞因子浓度，发现除VEGF外，还有几种细胞因子可能成为RVO的生物标志物，这些细胞因子已被证实与体内的炎症反应和血管生成相关。随着新型靶向药物的出现，对眼内细胞因子环境的详细了解有助于实现个性化治疗，在未来的治疗模式中意义重大。

参考资料：https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/2474126419880391