梦回伤寒四大金刚：向天果神果乎
梦回伤寒四大金刚：向天果神果乎肝功能：TBiL 212umol/L，DBiL 136.70umol/L，ALT 678.1U/L，AST 789.9U/L，ALP 254.4U/L，GGT 154.7U/L。有糖尿病史20年以上，有二甲双胍，阿卡波糖等用药史，5年前停止使用，改用胰岛素治疗。近两月来有使用“向天果”煮水服用史，果1-2粒，一天三次。病例介绍病例1男，72岁，近2周出现乏力、纳差、尿黄，病初未重视，病情逐渐加重，今至当地医院查肝功能明显异常，未治疗，转诊我院，门诊收住院进一步诊治。
作者：谭友文 江苏大学附属镇江三院
向天果，大叶桃花心木的种子（学名为 Swietenia macrophylla seeds）。开花后一年结蒴果，蒴果卵形，成熟期约在2~4月间，每一颗果实约含45~70粒种子，种子呈深褐色，具有长翅等。因种子向天生长而得名。
《马来西亚草药目录》中记载，向天果味苦、涩、性凉，解热、收敛、种仁强壮。被认为有降血糖血脂高血压，增加免疫力，我国民间流传其具有“保肝解毒”等作用，似有一番“神果”的意思。
从去年开始，我院陆续发现有向天果导致药物性肝损伤的现象，已经发现肝损病例约8例。我们共收集完整资料3例，于今年3月发表在了SCI期刊Annals of Hepatology上[1]。在此，笔者将详细论述这3例病例。
病例介绍
病例1
男，72岁，近2周出现乏力、纳差、尿黄，病初未重视，病情逐渐加重，今至当地医院查肝功能明显异常，未治疗，转诊我院，门诊收住院进一步诊治。
有糖尿病史20年以上，有二甲双胍，阿卡波糖等用药史，5年前停止使用，改用胰岛素治疗。近两月来有使用“向天果”煮水服用史，果1-2粒，一天三次。
肝功能：TBiL 212umol/L，DBiL 136.70umol/L，ALT 678.1U/L，AST 789.9U/L，ALP 254.4U/L，GGT 154.7U/L。
糖化血红蛋白 10.6%，C-反应蛋白 23mg/L；血凝五项：凝血酶原时间 16.2 s，凝血酶原活动度 56.5%，国际标准化比值 1.46，凝血酶时间 15.8 s，D-二聚体排除试验 515.49ng/ml。
胸腹部CT平扫目前未见明显异常；自身免疫性抗体及免疫性球蛋白等检查均未发现异常，甲、戊型病毒性肝炎标志物阴性。入院后考虑药物性肝损伤可能，予常规保肝降黄治疗。一个月后病情逐渐控制，予肝组织学检查。
图1 患者的病理切片-1
图2 患者的病理切片-2
病理解读：病变以中央区病变为主，窦间隙红细胞充溢，中央区周围肝细胞水肿，炎症细胞浸润，以单核细胞为主，见嗜酸性粒细胞，汇管区无明显炎症浸润与坏死，可见嗜酸小体。肝细胞淤胆、胆小管淤胆、玫瑰花样淤胆均可见。胆管无明显损伤，少量胆管细胞增生。未见门静脉，动脉异常。
病理支持药物性肝损伤。
病例2与3
另两位老年男性，均为我院门诊病人，一位75岁，有20年糖尿病史，先胰岛素治疗；另一位80岁，有高血压多年，一直使用缬沙坦治疗。两例患者均有向天果1.5月以上的使用史，后出现肝功能异常，ALT分别为 363U/L和224U/L，排除常见的病毒性肝炎、酒精肝、非酒精性脂肪性肝病等可能，停用向天果辅以适当保肝药2周后，肝功能均基本恢复正常。
基于RUCAM量表的因果判断
我们分别对这3例可能为向天果导致的肝损，使用RUCAM量表进行了因果关系判断。
图3 3例患者的RUCAM评分
如图3，3例患者的RUCAM评分均为7分，支持向天果导致的药物性肝损伤的诊断。
疑似向天果致肝损的发现
虽然此前未见向天果的专业报道，但服用向天果有可能引起肝肾损伤的案例已经被关注，如新加坡卫生科学局（HSA）已经在2015-2018年期间收集到了7例服用向天果后出现肝损伤的案例，其中一例还出现了肾脏的损伤。出现的肝损伤时间和我们报道的非常相似，都是在服用30-45天后出现症状，症状为乏力、尿黄、呕吐等表现。年龄也为中老年人，均是高血压或者糖尿病患者。
至2019年2月27日，香港卫生防护中心也收集到了30例疑似与向天果有关的案例，表现为黄疸及肝功能异常。停止服用向天果后，症状及肝功能均恢复正常。
我国的肝损报道
在我们文章见刊后，陆续得到兄弟医院及同行的关注，已收集到不下10例以上的病例。2019年第5期《临床肝胆病杂志》也报道了2例向天果引起的肝损伤病例。
向天果的成分
向天果是桃花心木（Swietenia）的果实，因其高品质的木材在马来西亚而享有盛誉。并在马来西亚的传统医学中在医学领域有广泛的用途，比如治疗疟疾、贫血、腹泻、肾痛、发烧和许多其他疾病。
在化学成分上，该果表现出高度的植物化学多样性，成分十分复杂。从这个家族成员中分离出的化合物包括单萜类，二萜类、倍半萜类、三萜类、香豆素类、色酮类、木脂素类，类黄酮和酚类化合物。在这些成分中最主要的是limonoids，即一种高度氧化的三萜类物质。不过，尚未确认究竟是哪种成分具有致肝损伤的作用。
有趣的是，相关的动物实验并未证实向天果的肝毒性。
参考文献：
[1] Tan Y Chen H Zhou X Sun L.RUCAM-based assessment of liver injury by xiang-tian-guo (Swietenia macrophylla) seeds a plant used for treatment of hypertension and diabetes [J].Ann Hepatol. 2019 Mar - Apr;18(2):406-407.
[2] Balijepalli MK Suppaiah V Chin AM Buru AS Sagineedu SR Pichika MR. Acuteoral toxicity studies of Swietenia macrophylla seeds in Sprague Dawley rats [J].Pharm Res 2015;7(1):38–44.
谭友文
主任医师 博士
江苏大学硕士生导师
江苏大学附属镇江三院肝科主任
医脉通专栏作者
欢迎投稿│tougao@medlive.cn
