替莫唑胺对成人胶质瘤有用吗？替莫唑胺联合阿帕替尼治疗复发胶质母细胞瘤的疗效和安全性

替莫唑胺对成人胶质瘤有用吗？替莫唑胺联合阿帕替尼治疗复发胶质母细胞瘤的疗效和安全性表1 患者基线特征共纳入31例患者。基线特征见表1。31例患者中有20例（64.5%）为男性，中位年龄为53岁（范围21-70岁）。9例（29%）复发次数≥2次。7例患者仅接受替莫唑胺同步放化疗而未经替莫唑胺维持治疗。23例（74.2%）在替莫唑胺5/28方案维持治疗期间出现疾病进展，1例在停用替莫唑胺35.5个月后出现复发。17例（54.8%）肿瘤有播散。19例（61.3%）肿瘤最大直径大于30mm。5例患者在最后一次复发时接受肿瘤全切除，无可测量病灶。19例（61.3%）患者的MGMT启动子未甲基化。20例（64.5%）患者为IDH1/2野生型。治疗方案：阿帕替尼500 mg，每日1次。替莫唑胺：根据既往是否经过替莫唑胺治疗，给药剂量分别为50mg /m2/d，连续每天或200mg / m2/d，第1-5天。28天为一个周期。治疗直到病情恶化或出现不可耐受的毒性反应。研究结果 01 患

复发性胶质母细胞瘤治疗效果差，有必要探索更有效的治疗方案。对此，首都医科大学三博脑科医院神经肿瘤化疗团队开展了相关研究，回顾性分析了替莫唑胺联合阿帕替尼（一种抗血管生成靶向药）治疗复发胶质母细胞瘤的疗效和安全性。相关结果于2021年发表在Frontiers in Oncology杂志（影响因子6.244）上。

研究方法

收集2016年4月至2019年8月在首都医科大学三博脑科医院接受替莫唑胺联合阿帕替尼治疗的复发胶质母细胞瘤（GBM）患者资料，回顾性分析该方案的疗效和安全性。

纳入标准：年龄18 ~ 70岁；一般状况评分（KPS）≥50；初次病理组织学证实为胶质母细胞瘤，治疗前经组织学或影像学证实复发；既往未经过抗血管生成药物治疗。医疗记录不完整的患者被排除在外。

治疗方案：阿帕替尼500 mg，每日1次。替莫唑胺：根据既往是否经过替莫唑胺治疗，给药剂量分别为50mg /m2/d，连续每天或200mg / m2/d，第1-5天。28天为一个周期。治疗直到病情恶化或出现不可耐受的毒性反应。

研究结果

01 患者特点及肿瘤特征

共纳入31例患者。基线特征见表1。31例患者中有20例（64.5%）为男性，中位年龄为53岁（范围21-70岁）。9例（29%）复发次数≥2次。7例患者仅接受替莫唑胺同步放化疗而未经替莫唑胺维持治疗。23例（74.2%）在替莫唑胺5/28方案维持治疗期间出现疾病进展，1例在停用替莫唑胺35.5个月后出现复发。17例（54.8%）肿瘤有播散。19例（61.3%）肿瘤最大直径大于30mm。5例患者在最后一次复发时接受肿瘤全切除，无可测量病灶。19例（61.3%）患者的MGMT启动子未甲基化。20例（64.5%）患者为IDH1/2野生型。

表1 患者基线特征

02 治疗反应

31例患者经治疗后，肿瘤获得完全缓解（CR）3例，部分缓解（PR）5例，病情稳定（SD）17例，病情进展（PD）6例。5例无可测量病灶的患者均达SD。客观有效率（ORR）为26.3%，疾病控制率（DCR）为84.2%。具体见图1所示。

图1 治疗后肿瘤变化瀑布图

在22例首次复发的患者中，CR 3例，PR 4例，SD 11例，PD 4例。ORR为31.8%，DCR为81.8%。

图2为1例CR患者治疗前后的核磁表现。经2个周期治疗后，强化肿瘤消失，非强化病变（Flair相）缩小（图2A-H）。经过3个周期的治疗后，核磁显示未复发，证实CR的疗效(图2I-L)。

图2 一例肿瘤完全缓解患者治疗前后的核磁表现：第一行为化疗前；第二行为化疗2周期后，强化影消失；第三行为化疗3周期后，肿瘤无复发。

03 生存

中位随访时间7.9个月（范围3.2-38.7个月）。截止至2019年12月31日最后一次随访时，1例患者仍在接受治疗。

对于所有患者，6个月无进展生存率为44.6%。12月生存率为30.2%。中位无进展生存期为4.9个月。中位OS为8.2个月。图3显示了Kaplan-Meier生存曲线。

图3 无进展生存曲线(A)和总生存曲线(B)

进展后，28例患者中有9例接受了贝伐珠单抗挽救治疗，他们的进展后的生存时间为5.1个月，而没有接受贝伐珠单抗挽救治疗的患者进展后生存时间为1.2个月， Log-Rank P = 0.174 Breslow P = 0.031。这表明该方案可能不会影响肿瘤对贝伐珠单抗的敏感性，在进展后使用贝伐珠单抗有可能进一步延长患者的生存时间。

令人兴奋的发现是，两名患者在治疗2年后没有肿瘤进展，分别获得30.9和至少38.7个月的长期无进展生存，而他们之前的复发间隔分别只有12个月和14个月。这两例患者MGMT都没有甲基化、IDH没有突变。其中1例在最后一次复发时接受肿瘤全切除，另外1例接受部分切除。

04 毒性

共有139个化疗周期可用于安全性评价。总体而言，患者对不良反应的耐受性较好。没有患者因药物毒性而死亡。表2显示了所有患者在每个周期中获得的最高级别毒性的总和。

最常见的3或4级毒性是高血压（5.8%）、食欲下降（5.8%）、血小板减少（4.3%）和白细胞减少（3.6%）。大部分的3或4级毒性发生在治疗早期，且经过对症治疗、减量或暂停后可恢复至≤1级（非血液学毒性）或≤2（血液学毒性）。

在12例伴有疲劳的患者中，有7例出现甲状腺功能减退，在经过补充左旋甲状腺素钠和/或阿帕替尼减量后，疲劳症状减轻。

表2 不良反应

结 论

本研究初步表明，阿帕替尼与替莫唑胺联合治疗(1)疗效较好，可能优于单独使用替莫唑胺，特别是对于MGMT未甲基化的患者；（2）进展后再使用贝伐珠单抗治疗不会降低肿瘤对贝伐珠单抗的敏感性；（3）毒性可控；（4）两个药物均为口服给药，服用方便，减少住院时间。 替莫唑胺联合阿帕替尼方案有望成为复发胶质母细胞瘤的有效治疗选择。

基于该项研究良好的结果，首都医科大学三博脑科医院神经肿瘤化疗科正在进行一项大型的多中心随机对照临床试验，详情可点击下方链接：【临床试验招募】 阿帕替尼联合替莫唑胺治疗成人初次复发的原发胶质母细胞瘤的多中心开放随机对照研究

参考文献：

Ge J Li C Xue F Qi S Gao Z Yu C Zhang J*. Apatinib Plus Temozolomide: AnEffective Salvage Treatment forRecurrent Glioblastoma. Front Oncol 2021 10:601175.

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撰 稿：盖菁菁

审 校：张俊平