浅谈内酰胺类抗生素的合理应用：用于治疗细菌性脓毒症的β-内酰胺类抗生素

浅谈内酰胺类抗生素的合理应用：用于治疗细菌性脓毒症的β-内酰胺类抗生素碳青霉烯类头孢地尔是一种含铁头孢菌素，对于大多数革兰氏阴性菌都有抑制作用，包括ESBL、碳青霉烯酶产生菌、多耐药假单胞菌、不动杆菌、寡养单胞菌及伯克霍尔德菌。头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦是治疗产ESBLs肠杆菌科细菌的主要药物，可用于产ESBLs肠杆菌科细菌所致的轻中度感染［包括尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得性肺炎（HAP）等］的治疗。头孢菌素头孢菌素根据其抗菌活性谱分为五代，较新的含铁头孢菌素（头孢地尔）归为其他头孢菌素类。第一代头孢菌素（头孢唑林、头孢氨苄）通常用于治疗蜂窝织炎、尿路感染（UTI）以及甲氧西林敏感型金黄色葡萄球菌（MSSA）；第二代头孢菌素（头孢西丁、头孢克洛）能覆盖厌氧菌，可用于治疗盆腔炎症性疾病（PID）；第三代头孢菌素（头孢曲松、头孢噻肟）对于葡萄球菌的活性低于第一代头孢菌素，但对于肺炎球菌感染的活性较高。临床应避免使用第三代头孢菌素治疗产头

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β-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南）是住院脓毒症患者最常应用的处方药之一。这类抗生素抗生素能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对β-内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产生各种β‐内酰胺酶。β‐内酰胺类抗生素是临床治疗产β‐内酰胺酶细菌感染的重要选择。

β‐内酰胺酶的产生

在大多数住院患者中，β‐内酰胺酶的产生谱从诱导最小耐药性到中度耐药不等。在某些情况下，肠杆菌科细菌，如肺炎克雷伯和大肠埃希菌会产生超广谱β‐内酰胺酶（ESLBLs），一般需要碳青霉烯类药物治疗。在极少数情况下也可能产生碳青霉烯酶（如，肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶[KPC]或新德里金属β‐内酰胺酶[NDM]） 对碳青霉烯类药物耐药。产碳青霉烯酶菌需要应用头孢地尔或联合β内酰胺酶抑制剂（如美罗培南/法硼巴坦）治疗。

头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦是治疗产ESBLs肠杆菌科细菌的主要药物，可用于产ESBLs肠杆菌科细菌所致的轻中度感染［包括尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得性肺炎（HAP）等］的治疗。

头孢菌素

头孢菌素根据其抗菌活性谱分为五代，较新的含铁头孢菌素（头孢地尔）归为其他头孢菌素类。第一代头孢菌素（头孢唑林、头孢氨苄）通常用于治疗蜂窝织炎、尿路感染（UTI）以及甲氧西林敏感型金黄色葡萄球菌（MSSA）；第二代头孢菌素（头孢西丁、头孢克洛）能覆盖厌氧菌，可用于治疗盆腔炎症性疾病（PID）；第三代头孢菌素（头孢曲松、头孢噻肟）对于葡萄球菌的活性低于第一代头孢菌素，但对于肺炎球菌感染的活性较高。临床应避免使用第三代头孢菌素治疗产头孢菌素酶（AmpC酶）类细菌感染，因为在治疗中会迅速产生耐药性。第四代头孢菌素（头孢吡肟）对于产AmpC酶β‐内酰胺酶的革兰氏阴性菌具有更强的活性。值得注意的是，头孢吡肟引起的神经毒性主要发生在肾功能不全患者当中，临床表现为精神状态改变、非惊厥性癫痫持续状态和强制性阵挛癫痫发作。因此，肾功能不全的患者在应用头孢吡肟时需要适当调整用药剂量。第五代头孢菌素头孢洛林对于耐甲氧金黄色葡萄球菌（MRSA）有活性，对假单胞菌无活性；头孢洛扎/他唑巴坦对于假单胞菌有活性但对MRSA无活性。头孢吡普对MRSA和假单胞菌均有活性。

头孢地尔是一种含铁头孢菌素，对于大多数革兰氏阴性菌都有抑制作用，包括ESBL、碳青霉烯酶产生菌、多耐药假单胞菌、不动杆菌、寡养单胞菌及伯克霍尔德菌。

碳青霉烯类

碳青霉烯类（亚胺培南/西司他丁、美罗培南、多利培南和厄他培南）对于产β‐内酰胺酶革兰阴性菌（包括ESBL）和厌氧菌具有广泛活性。需要注意的是，全球范围内肠杆菌科细菌对于碳青霉烯类的耐药性一直在增加；肾功能不全者使用这类药物时需要调整用药剂量；亚胺培南的使用与中枢神经系统毒性有关，不应用于脑膜炎的治疗。厄他培南的抗菌活性谱更窄（对于假单胞菌、不动杆菌、肠球菌和李斯特菌无效），可用于治疗大多数ESBL感染。

单酰胺环类

氨曲南为一种单酰胺环类的新型β-内酰胺类抗生素，对于革兰氏阳性菌或厌氧菌几乎没有活性。对于青霉素过敏的脓毒症患者不鼓励经验性使用氨曲南，由于氨曲南主要通过肾脏排泄，肾功不全的患者应减少用量。

参考资料：

1.Reddy P (August 30 2022) Clinical Approach to Nosocomial Bacterial Sepsis. Cureus 14(8): e28601. doi:10.7759/cureus.28601.

5.β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识》编写专家组. β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识（2020年版）[J]. 中华医学杂志 2020 100(10):738-747.