非结核分枝杆菌病需要住院治疗吗？非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南

非结核分枝杆菌病需要住院治疗吗？非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南Runyon分类法根据该类菌群在试管内的生长温度、生长速度、菌落形态及色素产生与光反应的关系等将其分为4组，前3组实际上为缓慢生长分枝杆菌，而第4组则为快速生长分枝杆菌，国内目前多以两种分类法相结合［1 2］。根据NTM的生长速度，伯杰系统细菌学手册（Bergy′s manual of systematic bacteriology）将其分为快速生长型和缓慢生长型两大类，目前国际上多采用此种分类方法［3 4］。为进一步规范我国非结核分枝杆菌（non-tuberculous Mycobacteria，NTM）病的诊断和治疗，提高我国广大医务工作者对NTM病的认识和诊治水平，中华医学会结核病学分会组织相关领域专家，结合我国的实际情况，制定了“非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南（2020年版）”。本指南的制定是在我国“2012年非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识”的基础上，参考美国胸科学会等20

文章来源：中华结核和呼吸杂志 2020 43 (11): 918-946

DOI：10.3760/cma.j.cn112147-20200508-00570

作者：中华医学会结核病学分会

摘要

为进一步规范我国非结核分枝杆菌（non-tuberculous Mycobacteria，NTM）病的诊断和治疗，提高我国广大医务工作者对NTM病的认识和诊治水平，中华医学会结核病学分会组织相关领域专家，结合我国的实际情况，制定了“非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南（2020年版）”。本指南的制定是在我国“2012年非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识”的基础上，参考美国胸科学会等2020年“NTM病治疗指南”、英国胸科学会2017年“NTM肺病管理指南”和国内外近年来NTM病研究成果与诊治经验，广泛征求国内有关NTM病流行病学、基础、临床与预防方面的专家与学者的意见和建议而形成。本指南内容涵括了NTM病的分类、流行病学、发病机制、病理变化、临床表现、实验室检查、影像学表现、诊断与鉴别诊断、治疗和预防等10个方面，以供我国学者借鉴与参考。

非结核分枝杆菌（non-tuberculous Mycobacteria，NTM）系指除结核分枝杆菌复合群（包括结核、牛、非洲、田鼠、山羊、pinnipedii、suricattae和mungi分枝杆菌）和麻风分枝杆菌以外的一大类分枝杆菌的总称，曾用名为非典型分枝杆菌、非典型抗酸杆菌、非分类分枝杆菌、未分类分枝杆菌、无名分枝杆菌、野种分枝杆菌、机会性分枝杆菌、副结核杆菌、假性结核菌等。迄今为止，共发现NTM菌种190余种，14个亚种（http：//www.bacterio.net/mycobacterium.html），其中大部分为寄生菌，仅少部分对人体致病，属条件致病菌 ^{［1 2 3 4］}。NTM病是指人体感染了NTM，并引起相关组织、脏器的病变^{［1 2 3 4］}。近年来，NTM病呈快速增多趋势，已成为威胁人类健康的重要公共卫生问题之一^{［5 6 7］}。为应对NTM病日趋增多的形势，加深广大医务人员对NTM病的认识与理解，亟需一部反映国内外NTM病最新进展且具有指导性和实用性强的临床诊治指南。本指南的制定是在我国2000年“NTM病诊断与处理指南”及2012年“NTM病诊断与治疗专家共识”^［1］、美国胸科学会2020年“NTM病治疗指南”^［3］和英国胸科学会2017年“NTM肺病管理指南”^［4］的基础上，参考国内外近年来NTM病的研究成果与诊治经验，广泛征求国内有关NTM病流行病学、基础、临床与预防方面的专家与学者的意见和建议而形成。本指南内容涵括了NTM病的分类、流行病学、发病机制、病理变化、临床表现、实验室检查、影像学表现、诊断与鉴别诊断、治疗和预防等10个方面，以提高对NTM病的诊断与防治水平，减少其对人类生命健康的危害。

一、NTM的分类

根据NTM的生长速度，伯杰系统细菌学手册（Bergy′s manual of systematic bacteriology）将其分为快速生长型和缓慢生长型两大类，目前国际上多采用此种分类方法^{［3 4］}。

Runyon分类法根据该类菌群在试管内的生长温度、生长速度、菌落形态及色素产生与光反应的关系等将其分为4组，前3组实际上为缓慢生长分枝杆菌，而第4组则为快速生长分枝杆菌，国内目前多以两种分类法相结合^{［1 2］}。

1.Ⅰ组：光产色菌（photochromogens）：在固体培养基上，菌落不见光时为淡黄色，光照后变为黄色或橙色。本组以堪萨斯分枝杆菌（M. kansasii）、海分枝杆菌（M. marinum）及猿分枝杆菌（M.simiae）为主。

2.Ⅱ组：暗产色菌（scotochromogens）：在无光时菌落产生黄色或红色。本组以瘰疬分枝杆菌（M. scrofulaceum）、戈登分枝杆菌（M.gordonae）及苏尔加分枝杆菌（M. szulgai）为主。

3.Ⅲ组：不产色菌（non-photochromogens）：无论光照与否，菌落均不产生色素，可呈灰白色或淡黄色。本组有鸟分枝杆菌复合群（M. avium complex， MAC）、嗜血分枝杆菌（M.haemophilum）、溃疡分枝杆菌（M. ulcerans）、蟾分枝杆菌（M. xenopi）、玛尔摩分枝杆菌（M.malmoense）、土分枝杆菌（M.terrae）及胃分枝杆菌（M.gastri）等。

4.Ⅳ组：快速生长型分枝杆菌（rapidly growing mycobacteria，RGM）：3~5 d内有肉眼可见的菌落，多数1周内即生长很旺盛。本组有脓肿分枝杆菌复合群（M. abscessus complex，MABC）、偶发分枝杆菌（M.fortuitum）、龟分枝杆菌（M.chelonae）、玛格丽特分枝杆菌（M. mageritense）、外来分枝杆菌（M. peregrinum）、耻垢分枝杆菌（M.smegmatis）和母牛分枝杆菌（M.vaccae）等。

随着分子生物学的发展，不断有新的菌种被发现，亲缘关系密切的菌种被鉴定出来，使得NTM菌种分类更加细化和完善。目前已经证实，MABC由3个亚种组成：脓肿分枝杆菌脓肿亚种（M. abscessussubsp.abscessus）、脓肿分枝杆菌马赛亚种（M. abscessussubsp.massiliense）和脓肿分枝杆菌博莱亚种（M. abscessussubsp.bolletii），也可称为脓肿分枝杆菌（M. abscessus）、马赛分枝杆菌（M. massiliense）和博莱分枝杆菌（M. bolletii）^{［8 9］}。MAC是发现新的菌种或亚种最多的分枝杆菌，包括鸟分枝杆菌（M. avium）、胞内分枝杆菌（M. intercelleulare）、奇美拉分枝杆菌（M. chimaera）、马萨分枝杆菌（M. maeseillense）、副胞内分枝杆菌（M.paraintracellulare）、哥伦比亚（M. colombiense）、奥尔胡斯分枝杆菌（M. arosiense）、伤口分枝杆菌（M. vulneris）、罗讷河口分枝杆菌（M. bouchedurhonense）和蒂莫内分枝杆菌（M. timonense）等，鸟分枝杆菌又分为4个亚种：鸟分枝杆菌鸟亚种（M. avium subsp. avium， MAA）、鸟分枝杆菌副结核亚种（M. avium subsp. paratuberculosis， MAP）、鸟分枝杆菌森林亚种（M. avium subsp. silvaticum， MAS）和M. avium subsp. Hominissuis（MAH），而胞内分枝杆菌新发现2个亚种：胞内分枝杆菌莲建洞亚种（M. intracellulare subsp. Yongonense）和M. intracellulare subsp. indicus pranii ^{［9 10］}。随着基因分型技术的不断完善，新的NTM菌种及亚种还将不断被发现。

二、流行病学

NTM广泛存在于水、土壤、灰尘等自然环境中，人和某些动物均可感染。

（一）流行情况

NTM病的流行病学研究较为困难，不同国家或地区的确切资料和数据难以掌握，因为在大多数国家NTM病的报告不是强制的，而鉴别NTM感染和发病也很困难，不同的研究中NTM感染的发生率和患病率有着显著的不同^{［1 2］}。但从现有的资料来看，NTM病的发病率和患病率在一些国家和地区呈增加趋势，甚至超过了结核病的发病率和患病率^{［5， 7， 11 12］}。美国最近的一项研究结果显示，美国NTM肺病的发病率从2008年的3.13/10万（95%CI为2.88~3.40）上升到2015年的4.73/10万（95%CI为 4.43~5.05），患病率从2008年的6.78/10万（95%CI为6.45~7.14）上升到2015年的11.70/10万（95%CI为11.26~12.16）^［11］。韩国NTM病的患病率从2007年的6.7/10万上升到2016年的39.6/10万，发病率从2008年的6.0/10万上升到2016年的19/10万^［13］。日本的一项研究结果显示，2001—2009年NTM病的发病率从2001年的4.6/10万上升至2009年的10.1/10万。朝鲜NTM病的患病率从2009年的9.4/10万上升到2016年的36.1/10万；而肺结核的患病率从2009年的106.5/10万下降至2016年的74.4/10万^［14］。我国尚未有大样本NTM病的流行病学调查资料，但我国历次的结核病流行病学调查资料显示，NTM的分离率由1979年的4.3%上升至2000年的11.1%，到2010年的22.9%，反映了我国的NTM病呈明显上升态势^［15］。我国不同省份NTM的分离率也不尽相同，潮热地带、沿海地区多见^{［1 2］}。云南省NTM分离率较低，2009—2015年为1.27%~2.00%^［16］。北京地区2009年和2013年NTM的分离率分别为3.8%（59/1 552）和4.6%（71/1 553）^［17］。深圳市2013—2017年NTM的分离率呈轻度上升趋势［3.81%（71/1 864）~4.50%（82/1 821）］，但各年度间差异无统计学意义（χ²=1.159，P=0.885）^［18］。湖南省2012—2017年NTM的分离率高达10.2%^［19］。研究结果显示，杭州地区NTM的分离率从2009年的11.9%上升至2014年的25.8%^［20］。NTM病增加的原因尚不清楚，可能与实验室培养技术与方法的改进、临床医生对NTM病认识的提高、人口老龄化、免疫抑制人群增多、长期服用抗菌药物（可能为NTM提供生长繁殖的良好环境）及免疫抑制药物、环境暴露的増加（如热水器的广泛使用以及与淋浴器气溶胶接触）以及存在人与人之间的传播等有一定的关系^{［1 2 3 4， 11 12 13， 21 22］}。

NTM的发病与年龄关系密切，随着年龄的增高，发病率进一步上升，同时性别的分布也存在差异^{［7， 11 12， 17］}，在欧洲往往男性和年轻人发病率高，而在北美则为女性以及老年人发病率高，尤其是低体质指数（body mass index， BMI）、瘦高体型的绝经期女性最易罹患^{［11， 23］}。美国一项研究结果显示，美国女性NTM肺病的发病率从2008年的4.16/10万（95%CI为 3.76~4.60）上升到2015年的6.69/10万（95%CI为 6.19~7.22），患病率从2008年的9.6/10万（95%CI9.08~10.22）上升到2015年的16.8/10万（95%CI为16.04~17.55），明显高于同期男性；≥65岁人群NTM肺病的发病率从2008年的12.7/10万（95%CI为11.46~14.07）上升到2015年的18.4/10万（95%CI为16.98~19.87），患病率从2008年的30.27/10万（95%CI为 28.41~32.24）上升到2015年的47.48/10万（95%CI为45.37~49.67），明显高于其他年龄组^［11］。我国的文献报道，NTM病中男性多于女性， 60岁及以上占40%（52/130） ^［17］；而支气管扩张合并NTM病患者中男女比例为1∶1.9，且以中老年女性为主^［24］。人种间的分布也有差异，美国90% 的NTM病例为白种人，亚洲人和太平洋岛民NTM病的风险增加一倍，黑人的发病风险仅为白种人的50%^［25］。

（二）危险因素

NTM病的危险因素包括宿主因素、药物因素和环境因素。

1.宿主因素：研究结果显示有肺部基础疾病的人群易患NTM肺病，如肺结核、支气管扩张、慢阻肺、囊性纤维化、尘肺、原发性纤毛运动障碍、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、过敏性支气管肺曲霉病、胸廓畸形、胸部肿瘤及肺移植术后等^{［5， 26 27 28］}，有些患者没有明显的基础疾病，但其支气管纤毛运动功能受损也易患NTM病^［29］。而胃食管反流、类风湿性关节炎、维生素D缺乏症及营养不良等均是NTM病的危险因素^{［6， 30］}。免疫受损人群也易患NTM病，如HIV感染、艾滋病、携带抗γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）自身抗体的自身免疫性疾病、遗传性巨噬细胞和树突状细胞缺陷性疾病及肿瘤患者等^{［26， 31 32 33］}。

2.药物因素：有些药物，包括免疫抑制剂［如吸入性糖皮质类固醇、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制剂、器官移植后使用的免疫抑制剂、肿瘤化疗药物等］、阿奇霉素、某些吸入性抗生素、质子泵抑制剂等可使患者易患NTM病^{［34 35］}。

3.环境因素：在土壤（酸性松林、海岸沼泽土）、室内游泳池、热水浴缸、海岸沼泽排水系统、室内加湿器和淋浴器的气溶胶以及农村、花园、盆栽土壤扬起的灰尘中均可能含有NTM^{［36 37］}。研究结果显示，某些NTM如MAC、蟾分枝杆菌、偶发分枝杆菌和龟分枝杆菌对消毒剂及重金属具有一定的耐受性，使其可在自来水系统中生存^{［1 2 3 4］}。因NTM外膜富含脂质，具有强疏水性，决定了其可形成气溶胶、表面黏附、形成生物膜，在饮用水系统中也可持续存在，具有抗消毒剂和抗生素耐药的特性^{［1 2 3 4］}。文献报道供热和供水管道中可分离到嗜热的蟾分枝杆菌、耐热分枝杆菌、MAC、耻垢分枝杆菌、猿分枝杆菌和缓黄分枝杆菌等，这些NTM菌种对热非常耐受，能长期存在于45~55 ℃的热水环境中^{［3， 38］}。有些NTM菌种对热敏感，但对冷耐受，如堪萨斯分枝杆菌、戈登分枝杆菌、偶然分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和产黏液分枝杆菌等可长期存在于冷水系统中^［3］。另外，也要注意心脏外科手术加热-冷却系统中可能存在NTM（如奇美拉分枝杆菌），可引起术后患者NTM感染，应引起高度重视^{［39 40 41］}。

（三）NTM病的传播

传统的观点普遍认为，NTM病一般不会从动物传染给人以及人传人，人或动物可从环境中感染NTM而患病^{［1 2］}。水和土壤是NTM病的重要传播途径^{［1 2］}，因NTM在环境中广泛存在，通常难以确定患者菌株的具体来源。由于NTM病患者可长期排菌，理论上也存在感染他人的可能。近年通过对囊性肺纤维化患者感染的脓肿分枝杆菌菌株进行全基因组测序分析后发现，这些菌株具有高度的同源性，表明脓肿分枝杆菌病可通过人与人之间进行传播，尤其是囊性肺纤维化患者，可能是通过气溶胶或污染物传播，应引起高度关注^{［21 22］}。

（四）常见的NTM菌种

NTM在环境中广泛存在，但不同种NTM的致病性不同。通常来说，临床样本中分离到MAC、脓肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、蟾分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌及海分枝杆菌等，有致病的可能性，而戈登分枝杆菌、产黏液分枝杆菌、不产色分枝杆菌及土分枝杆菌等一般不致病或致病性弱，分离到该菌株可能为污染或短暂的定植^{［1 2 3 4， 6， 42］}。另外，由于NTM在自然界的分布受到温度和湿度等多种因素影响，NTM的分布具有地域差异。总体来看，MAC在全球各大洲均为主要的菌种。欧洲和北美洲以MAC、戈登分枝杆菌、蟾分枝杆菌和偶发分枝杆菌等常见，南美洲以MAC、堪萨斯分枝杆菌、戈登分枝杆菌和偶发分枝杆菌常见，亚洲为MAC、脓肿分枝杆菌、偶然分枝杆菌和戈登分枝杆菌等为主，非洲为MAC、瘰疬分枝杆菌、戈登分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌，而太平洋地区则为MAC、脓肿分枝杆菌、偶然分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌 ^{［1 2 3 4， 6 7， 43 44］}。来自美国北卡罗来纳州NTM肺病分离菌株中，MAC占50.9%（349/685），其次为戈尔登分枝杆菌（140/685，20.4%），接着依次为MABC（93/685，13.6%）、偶发分枝杆菌（34/685，5%）、产黏液分枝杆菌（27/685，3.9%）和堪萨斯分枝杆菌（17/685，2.5%）等^［7］。文献报道，意大利以MAC最常见（82/147，55.8%），其次为戈登分枝杆菌（17/147，11.6%）、蟾分枝杆菌（14/147，9.5%）、偶发分枝杆菌（10/147，6.8%）和堪萨斯分枝杆菌（7/147，4.8%）。日本一项研究发现，胞内分枝杆菌是最常见的致病菌（432/975， 44.3%），其余依次为鸟分枝杆菌（415/975， 42.6%）、脓肿分枝杆菌（30/975， 3.1%）、堪萨斯分枝杆菌（20/975， 2.1%）、戈登分枝杆菌（20/975， 2.1%）和龟分枝杆菌（7/975， 0.7%）等。北京地区以胞内分枝杆菌最常见，占39.2%（51/130），其次为堪萨斯分枝杆菌（37.7%，49/130）、鸟分枝杆菌（6.9%，9/130）、脓肿分枝杆菌（5.4%，7/130）、偶发分枝杆菌（3.0%，4/130）、戈登分枝杆菌（1.5%，2/130）和蟾分枝杆菌（1.5%，2/130）^［17］。上海以堪萨斯分枝杆菌多见（277/616，45.0%），其次为胞内分枝杆菌（128/616，20.8%）、龟分枝杆菌或脓肿分枝杆菌（92/616，14.9%）^［45］。深圳市293株NTM分离株中依次为脓肿分枝杆菌（122/293，41.64%）、鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌（65/293，22.18%）、堪萨斯分枝杆菌（47/293，16.04%） 、戈登分枝杆菌（267/293，8.87%） 、偶发分枝杆菌（19/293，6.48%） 、龟分枝杆菌（4/293，1.34%）和瘰疬分枝杆菌（3/293，1.03%）等^［18］。

三、发病机制

NTM通过呼吸道、胃肠道、皮肤等途径侵入人体后，其致病过程与结核病相似，但机体抗NTM免疫反应分子机制还未完全阐明。在NTM感染开始时，中性粒细胞捕捉并杀灭大部分NTM，剩下的NTM被巨噬细胞吞噬并在巨噬细胞内生长繁殖，在溶酶体酶的作用下部分NTM被溶解，其抗原产物及其菌体成分被运送至局部的淋巴结，在此通过一系列途径激活多种效应细胞释放多种细胞因子，从而产生CD₄ T细胞等介导的免疫反应（cell-mediated immunity， CMI）和迟发型变态反应（delayed-type hypersensitivity， DTH）。CD₄ T细胞主要分泌IFN-γ和IL-12等，激活巨噬细胞杀灭NTM^{［1 2 3］}；而自然杀伤细胞也可通过产生IFN-γ在NTM感染早期活化及增强机体的天然与获得性免疫反应中起重要作用^［46］。研究结果显示，HIV感染者CD₄ T细胞降至50个/μl以下时可进展为播散性NTM病，而无HIV感染者发生播散性NTM病与IFN-γ和IL-12合成与反应通路中某些基因突变有关^{［1 2］}。有些前炎症细胞因子，如TNF-α也参与NTM病的发病过程。TNF-α可激活其他细胞因子如IL-18和IL-1β，从而吸引炎症细胞聚集至病变局部。TNF-α可上调黏附分子（如ICAM-I）表达，增加同型和异型细胞间的黏附作用；促进巨噬细胞活化、增强其吞噬作用；参与肉芽肿形成，从而在NTM感染中起保护作用，但TNF-α也可导致组织坏死及空洞形成^{［1 2］}。研究结果显示，TNF-α抑制剂英夫利昔和依那西普可使潜伏的NTM感染进展为NTM病^［47］。Ⅰ型IFN可增加诱导型一氧化氮合酶表达和一氧化氮的产生来控制脓肿分枝杆菌脓肿亚种的感染^［48］；而α1-抗胰蛋白酶也可通过增强巨噬细胞吞噬溶酶体融合和自噬能力，提高巨噬细胞控制胞内分枝杆菌感染的作用^［49］。最近有研究发现，脓肿分枝杆菌和耻垢分枝杆菌可明显诱导巨噬细胞向M1极化，一氧化氮、诱导型一氧化氮合酶、IFN-γ、TNF-α、IL-1β及IL-6等基因表达增加；而高迁移率组蛋白N2则降低巨噬细胞向M1极化，减少一氧化氮的产生^［50］。另一方面，NTM特异性的毒力因子可使NTM免受机体免疫监视^{［29， 51］}。NTM细胞壁中蜡质成分占60%以上，可抵抗机体免疫力和药物的攻击，并能使其在环境中长期存活。NTM脂质部分可抑制IFN-γ和TNF-α的产生，增加前列腺素E2的分泌，从而抑制Th-1型免疫反应、增强Th-2型免疫反应，对抗机体的保护性免疫反应^{［29， 51］}。在一些特殊的环境下，某些易感人群如慢阻肺、支气管扩张症、囊性肺纤维化、绝经期女性、脊柱侧弯及漏斗胸等患者感染NTM后，由于免疫功能减弱不能有效控制NTM感染，最终进展为NTM病^{［1 2， 47， 51］}。

四、病理变化

NTM与结核分枝杆菌在菌体成分和抗原上多具共同性，但其毒力较结核分枝杆菌弱。NTM病的病理改变与结核病相似，二者很难鉴别，但NTM病的机体组织反应较弱，其病变程度相对较轻，干酪样坏死较少，纤维化常见^{［1 2， 52］}。不同部位、不同菌种以及不同宿主 NTM病的病理变化也可能存在一定差异^{［1 2］}。

NTM肺病组织学分为4型：纤维空洞或类结核型、支气管扩张型、结节型和其他类型（包括肺纤维化、肺气肿、肺不张等）^{［1 2］}。NTM肺病的病理组织所见一般包括以淋巴细胞、巨噬细胞浸润和干酪样坏死为主的渗出性反应，以类上皮细胞、朗格汉斯细胞性肉芽肿形成为主的增殖性反应以及浸润相关细胞消退伴有肉芽肿相关细胞萎缩和胶原纤维增生为主的硬化性反应等3种组织病理变化。肺组织亦可见坏死和空洞形成，空洞常为多发性或多房性，侵及双肺，位于胸膜下，以薄壁为主，洞内坏死层较厚且较稀软，与肺结核空洞有所不同^{［1 2， 52 53］}。位于细支气管腔内的肉芽肿及坏死物可形成小叶中心结节；肉芽肿性炎可累及气管和支气管，引起气道狭窄，并破坏气道肌层，导致支气管扩张；这种小叶中心结节与支气管扩张混合存在是NTM常见的典型病理学改变^{［1 2， 52］}。肺部纤维化病变及钙化常见。肺部播散性病变、肺门淋巴结肿大、胸膜受侵及肺泡内以中性粒细胞、纤维蛋白、组织细胞为主的炎症等均较少^{［1 2， 52］}。

NTM淋巴结炎的病理所见早期形成以淋巴细胞、类上皮细胞、朗格汉斯细胞为主的肉芽肿，累及的淋巴结粘连成串、肿大、质韧，可形成纤维化和钙化，亦可迅速形成干酪样坏死及软化、破溃形成慢性窦道，但与结核病病理学改变不同的是干酪样坏死呈葡形性、星状和星芒状坏死，坏死中央区可见大量的中性粒细胞及其核碎屑，周围类上皮细胞的细胞核呈极状排列^{［1 2］}。

皮肤NTM病变最易侵犯真皮和皮下脂肪组织，其次为深层肌肉组织，局部引流区域淋巴结也可受累。病变早期为急性炎症反应和渗出，随后可见硬结、脓肿和窦道形成。病理改变包括渗出、增生和坏死性病变，新旧病灶常在同一病例中交替存在，其主要病理表现为肉芽肿性病变和非特异性慢性化脓性炎症^{［1 2］}。

播散性NTM病可侵犯全身多个脏器，最常受累的器官是肝、淋巴结、胃肠道，其次为肺、骨髓、心，肾亦可累及。病理组织大体可见肝、脾、淋巴结肿大，其上见柠檬色肉芽肿；小肠、心、肾均有灶性肉芽肿^{［1 2］}。镜下可见受累器官弥漫性肉芽肿，肉芽肿边缘模糊，由具有特征性纹状组织细胞组成^{［1 2］}，仅少数患者表现为由纤维化、坏死及类上皮细胞组成的典型肉芽肿结节^{［1 2］}。

五、临床表现

NTM病为全身性疾病，主要侵犯肺组织，但全身各个器官系统皆可罹患^{［1 2］}。NTM病具有与结核病相似的临床表现，包括全身中毒症状和局部损害^{［1 2］}。在无菌种鉴定结果的情况下，NTM病可长期被误诊为结核病及支气管扩张等。NTM病因感染菌种、受累组织和器官不同，其临床表现各异^{［1 2］}。

（一）NTM肺病

NTM肺病是最常见的NTM病，在国外约占70%~80%，我国没有这方面的具体数据^{［1 2， 7， 54 55 56］}。近年来引起肺部病变的NTM菌种发生了一定的变化，主要菌种有MAC、脓肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌和蟾分枝杆菌，其次为龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌、嗜血分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、猿分枝杆菌、亚洲分枝杆菌、戈登分枝杆菌、耻垢分枝杆菌、隐蔽分枝杆菌及施氏分枝杆菌等，还可出现2种及以上的NTM菌种同时感染的情况^{［1 2， 57 58］}。NTM肺病是慢性病，可发生于任何年龄，女性患病率明显高于男性，老年居多，尤其是绝经期妇女较为常见^{［1 2， 59］}。大多数患者肺部已患有基础疾病，如慢阻肺、支气管扩张症、囊性肺纤维化、肺尘埃沉着症、肺结核病、肺气肿以及肺泡蛋白沉着症等，部分患者原有脊柱侧弯、漏斗胸以及二尖瓣脱垂等^{［1 2， 59 60］}，还有可发生在器官移植术后及机械通气的患者^{［61 62］}。NTM肺病具有与结核病相似的临床表现，包括全身中毒症状和局部损害，但全身中毒症状等较肺结核病轻；还有些与其本身的基础疾病临床表现相重叠。NTM肺病的临床表现差异较大，有些患者由体检发现，可以长期无明显症状，或仅有咳嗽、咳痰等症状；胸部影像学病灶可长期无变化或病灶时好时坏。有些患者病情进展较快，出现咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸闷、气喘、盗汗、低热、乏力、消瘦及萎靡不振等，胸部影像学病灶可短期进展、播散，并形成空洞，临床状况较为严重；还可侵犯胸膜和心包，引起胸腔积液和心包积液^{［63 64 65 66］}。多数发病缓慢，常表现为慢性肺部疾病的恶化；亦可急性起病^{［1 2， 65， 67 68］}。

（二）NTM淋巴结病

NTM淋巴结病多见于儿童，是儿童最常见的NTM病，近年来，NTM淋巴结病也呈增多趋势^{［1 2， 69 70 71］}。近50年来，引起NTM淋巴结病的菌种发生了很大变化， 20世纪70年代以瘰疬分枝杆菌最为常见，随后被MAC所取代，近来嗜血分枝杆菌引起的NTM淋巴结病快速增长^{［1 2， 69 70 71］}，主要菌种为MAC、瘰疬分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌，其次为龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌、嗜血分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、日内瓦分枝杆菌、猿分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、戈登分枝杆菌及堪萨斯分枝杆菌^{［1 2， 69］}，在某些国家该病的发生率已超过结核性淋巴结炎^{［1 2， 69］}；过去我国由于实验室诊断条件所限，NTM淋巴结病的临床诊断病例很少^［72］。儿童NTM淋巴结病以1~5岁多见，10岁以上儿童少见，男女之比为1∶1.3~2.0。最常累及的部位是上颈部和下颌下淋巴结，耳部、腹股沟、腋下、纵隔、腹腔淋巴结等也可受累。单侧累及多见，双侧少见。大多无全身症状及体征，仅有局部淋巴结受累的表现，无或有轻度压痛，可迅速软化、破溃形成慢性窦道，可长期迁延不愈^{［1 2， 69， 72］}。

（三）NTM皮肤病

NTM可引起皮肤及皮下软组织感染，引起皮肤病变的主要菌种有脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌、海分枝杆菌、溃疡分枝杆菌，其次为MAC、嗜血分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、不产色分枝杆菌、土分枝杆菌、免疫原分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、耻垢分枝杆菌及奇美拉分枝杆菌等^{［1 2， 73 74 75 76 77］}。皮肤及软组织局部脓肿多由脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌引起，往往发生在针刺伤口或开放性伤口或骨折处^{［1 2， 73 74］}。医院内皮肤软组织NTM感染也时有发生，如手术部位感染、美容感染、针灸及穴位注射造成的感染等，也多由这3种快生长分枝杆菌引起^{［1 2］}，近年来奇美拉分枝杆菌术后感染也呈增多趋势^{［73， 78 79 80］}。接触海产品可引起海分枝杆菌感染（皮肤原有伤口或被海产品刺伤时），游泳池肉芽肿（皮肤原有伤口时更易引起）和类孢子丝菌病亦多由海分枝杆菌引起^{［1 2， 74， 78 79， 81］}。溃疡分枝杆菌可引起Buruli溃疡^{［1 2］}。堪萨斯分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌及嗜血分枝杆菌可引起皮肤播散性和多中心结节病灶，往往为全身播散性NTM病的一部分^{［1 2， 74， 81］}。NTM皮肤病开始表现为局部皮肤发红、肿痛和硬结，此阶段可以持续1~2年；接着形成皮下及软组织脓肿并破溃，脓肿为冷脓肿，脓液较为稀薄，干酪样坏死物较少，甚至侵犯局部骨与关节组织，造成骨质破坏；病变进展与愈合交替，此起彼伏，且长期迁延不愈^{［1 2， 73 74 75 76 77 78 79， 81］}。

（四）播散性NTM病

播散性NTM病主要见于免疫受损患者，最常见于HIV感染的个体^{［1 2， 82 83 84］}。引起播散性病变的主要菌种有MAC、龟分枝杆菌、嗜血分枝杆菌及堪萨斯分枝杆菌，其次为脓肿分枝杆菌、隐蔽分枝杆菌、出众分枝杆菌、偶发分枝杆菌、日内瓦分枝杆菌、免疫原分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、海分枝杆菌、猿分枝杆菌、蟾分枝杆菌、产黏液分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、奇美拉分枝杆菌及戈登分枝杆菌等^{［1 2］}。HIV感染合并播散性NTM病患者的平均CD₄ T细胞为25个/μl，血CD₄ T细胞<10个/μl 的HIV感染者更易发生播散性NTM病，主要菌种为MAC^{［1 2， 83， 85 86］}。播散性NTM病也见于肾或心脏移植、造血干细胞移植、白血病、类风湿性疾病、长期免疫抑制剂应用等免疫受损者，主要由脓肿分枝杆菌和龟分枝杆菌引起，其次为MAC、堪萨斯分枝杆菌和嗜血分枝杆菌等^{［1 2， 33， 80， 87］}。播散性NTM病很少累及免疫功能正常人群。播散性NTM病可表现为播散性淋巴结炎、皮肤病变、骨病、肝病、胃肠道感染、心内膜、心包炎及脑膜炎等^{［33， 83， 85 86］}，其临床表现多种多样，与其他感染不易区别，常见症状为发热（持续性或间歇性），多有进行性体重减轻、夜间盗汗，胃肠道症状表现为轻度腹痛，甚至持续性腹痛、腹泻不易缓解及消化不良等，不少患者可有腹部压痛及肝脾肿大等体征^{［1 2， 33， 83， 85 86］}。

（五）其他NTM病

NTM可引起骨髓、滑膜、滑囊、腱鞘等骨关节炎症，其中以海分枝杆菌和MAC最常见，其次为脓肿分枝杆菌、偶然分枝杆菌、龟分枝杆菌、嗜血分枝杆菌、奇美拉分枝杆菌、蟾分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌^{［80， 88 89］}。土分枝杆菌引起慢性手或腕部滑膜炎，分枝杆菌可引起化脓性关节炎，偶然分枝杆菌、龟分枝杆菌可引起牙龈炎，MAC可引起泌尿生殖系统感染，偶发分枝杆菌引起眼部感染，林达分枝杆菌引起胃肠道疾病^{［1 2， 33， 85， 90］}。

六、实验室检查

（一）用于诊断的临床标本

来自肺内和肺外的标本，如痰液、诱导痰、支气管冲洗液、支气管肺泡灌洗液、肺活检组织、淋巴结活检组织、肝脏活检组织、肾脏活检组织、脾脏活检组织、血液、骨髓分泌物、体液和粪等标本均可进行NTM检测^{［3 4， 90］}。不同临床标本所分离培养到的NTM菌株临床意义有所不同，来自血液、淋巴结、骨髓、肝脏、肾脏和脾脏等来源的标本分离到NTM往往意味着致病菌，而痰液、诱导痰、支气管冲洗液及支气管肺泡灌洗液等呼吸道标本分离的NTM要排除标本污染或呼吸道定植的可能^{［3 4］}。容易引起污染的NTM菌种包括戈登分枝杆菌、嗜血分枝杆菌、产黏液分枝杆菌、不产色分枝杆菌及土分枝杆菌等，因此，分离到这些菌种要谨慎分析，综合判断^{［3 4， 42， 56， 91 92］}。值得注意的是，如果检测的目的是为了诊断，则要求留取多份标本，而且不同标本不能在同一天采集。临床标本应在采集24 h内进行检测（若不能及时处理，应置于4 ℃保存）。不应使用口咽拭子培养或血清学检测结果诊断NTM病^{［3 4］}。若考虑是NTM病，在留取标本期间要避免服用抗菌药物，尤其是大环内酯类、喹诺酮类、氨基糖苷类、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶及利奈唑胺等药物，如果患者正在使用这些药物，建议必要时停药至少2周后再采集标本^{［3 4］}。

（二）涂片显微镜检查^［93］

与结核分枝杆菌一样，推荐用荧光染色法的涂片显微镜检查。萋尼染色仍然可用，但阳性率较低。有些NTM，尤其是快速生长型分枝杆菌，与结核分枝杆菌相比不耐受酒精脱色过程，易于出现假阴性结果。虽然个别NTM菌种可能会呈现比较特殊的抗酸菌形态，但单独依据涂片显微镜检查不能鉴别结核分枝杆菌和NTM。

（三）分离培养^{［1 2 3 4， 93 94 95］}

目前培养仍然是检测NTM的最灵敏技术之一。固体培养和液体培养均可用于NTM的培养，推荐二者联合使用以提高培养的阳性率。液体培养的阳性率更高，尤其是对快速生长型分枝杆菌。固体培养的优势是能够直接观察菌落形态及生长速度，易于进行细菌定量，并有利于发现混合感染的存在。固体培养基上获得大量菌落往往提示有临床价值，如果仅有零星菌落存在，多意味着污染或是无临床价值的一过性定植。有些NTM菌种的培养需要特殊的培养基，或是特定的培养温度，或是需要延长培养时间，如嗜血分枝杆菌在含铁离子的培养基上才能生长，鸟分枝杆菌的副结核分枝杆菌亚种需要在培养基中添加分枝杆菌素，而溃疡分枝杆菌则要在培养基中添加蛋黄才更容易培养成功。溃疡分枝杆菌的最佳生长温度为25~33 ℃，海分枝杆菌是28~30 ℃，而蟾分枝杆菌佳生长温度为45 ℃。对于关节液、皮肤和骨组织标本，推荐平行开展28~30 ℃ 和35~37 ℃的2个温度梯度的培养，以提高阳性率。慢速生长型分枝杆菌培养一般需要2~3周才可在固体培养基上形成肉眼可见的菌落，而溃疡分枝杆菌则需要8~12周。

（四）菌种鉴定

菌种鉴定的目的是对NTM病进行精准诊断，包括对NTM临床相关性的判定，同时由于不同菌种对药物的敏感性不同，菌种鉴定对治疗方案的制定也具有重要价值^{［1 2 3 4， 93， 96］}。对于多份样本或是多个部位的样本分离到同一菌种、检测到大量的NTM存在（如标本涂片检查阳性或培养获得大量的菌落）、从无菌部位或是血液中分离到NTM时，临床意义更大^{［89， 91， 97］}。但不是所有分离到的NTM都需要进行后续的菌种鉴定，如培养分离到菌量很低、产色的快速生长型分枝杆菌时，几乎可以判定不是致病菌，不必开展进一步的菌种鉴定。

1.对硝基苯甲酸选择性培养基法^{［1 2， 93， 96］}：如培养出分枝杆菌菌株后，将菌种接种于对硝基苯甲酸培养基，绝大多数NTM可以生长，而MTB则不能生长。该方法可靠性较好，适合于对菌种进行初步鉴定。

2.MPB64抗原检测法^{［93， 96］}：MPB64抗原是结核分枝杆菌复合群在液体培养基中生长时主要的分泌蛋白之一，当分枝杆菌培养阳性时，培养滤液中检测到MPB64抗原则判定为结核分枝杆菌，否则推定为NTM。本方法具有操作简单、快速、可靠、不需要特殊设备等优点，但需要注意的是，一些结核分枝杆菌由于存在MPB64编码基因的突变而导致检测结果出现假阴性；一些牛分枝杆菌亚种由于培养时不分泌MPB64抗原而检测结果为阴性；海分枝杆菌可分泌微量的MPB64抗原而检测结果呈弱阳性；当结核分枝杆菌复合群和NTM同时存在时，检测结果为阳性，则提示不存在NTM。

3.分子诊断技术：（1）直接同源基因或序列比较方法^{［93， 96， 98 99 100 101］}：该方法通过分析同源DNA序列组成差异将细菌鉴定至种水平，是目前菌种鉴定的“金标准”。常用于分枝杆菌菌种鉴定的序列包括16S RNA编码基因（16S DNA）、16S-23S rRNA 基因间区（ITS）、RNA聚合酶的β亚基（rpoB）和热休克蛋白65（hsp65）编码基因，仅就鉴别能力来看，hsp65优于rpoB和ITS。联合应用不同的同源序列进行菌种鉴定，既可以弥补单一序列鉴别能力的不足，也可减少单一序列公用数据库不完整或数据错误引起的错误鉴定。在基因测序技术应用过程中，对于未知的新菌种，序列比对会将其归类为同源性最为接近的菌种，因此需要依据同源性比例检索发现新的菌种。（2）间接同源基因或序列比较方法：该方法设计针对特定同源基因或序列（如16rDNA、ITS 等）的单核苷酸多态性位点的探针，并将探针标记在固相的基质上（如纤维素膜、芯片等），通过探针与待测序列的结合情况间接判断DNA序列的组成，从而达到鉴别菌种的目的^{［93， 96］}。商业试剂盒简化了操作流程，适合于临床实验室开展应用^{［102 103］}，但这些试剂盒所能鉴定的菌种较为有限，另外，也不能进一步区分NTM至亚种水平。（3）二代测序技术（next generation sequencing， NGS）：是菌种鉴定分辨率最高的手段，也可用于追踪由NTM引起的特定人群中的传播。随着NGS技术的日益普及以及费用的降低，其在NTM病的诊断中将发挥越来越大的作用^{［98， 104 105］}。（4）基质辅助激光解析电离化/飞行时间质谱技术（matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry， MALDI-TOF-MS）^{［106 107］}：通过分析不同分枝杆菌的不同质/核比蛋白成分在真空电离过程中获得的特征性的蛋白谱，鉴别分枝杆菌至种水平。该方法具有分辨率高、快速、准确、需要菌量少的优点。

（五）药物敏感性试验

目前，虽然某些NTM有推荐的药物敏感性试验（药敏试验）方法和药物临界浓度，但即使较为肯定的药敏试验也仅经过为数不多的临床病例评价，体外药敏试验结果与临床疗效的关系尚不明^{［1 2 3 4， 56， 91］}。比较明确的是，大环内酯类和阿米卡星耐药与MAC病治疗失败有关，利福平耐药与堪萨斯分枝杆菌病治疗失败有关，大环内酯类和阿米卡星耐药与脓肿分枝杆菌肺病治疗失败有关，头孢西丁、阿米卡星和磺胺甲噁唑/甲氧苄啶等耐药与肺外脓肿分枝杆菌病治疗失败有关^{［4， 108 109 110］}。因此，对于未经治疗的MAC病患者仅推荐进行大环内酯类敏感性试验；对未经治疗的堪萨斯分枝杆菌病患者仅需进行利福平药敏试验；对利福平耐药的堪萨斯分枝杆菌分离株应进行多种抗结核药物的药敏试验，包括利福布汀、乙胺丁醇、异烟肼、大环内酯类、喹诺酮类、阿米卡星和磺胺甲噁唑/甲氧苄啶；对于快速生长型分枝杆菌（偶发分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和龟分枝杆菌）常规药敏试验应包括阿米卡星、亚胺培南/西司他丁（仅限于偶发分枝杆菌）、多西环素、喹喏酮类、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶、头孢西丁、大环内酯类和利奈唑胺等 ^{［1 2 3 4］}。

七、影像学表现

NTM肺病的影像学表现多种多样，且缺乏特异性；影像学主要有2种类型：纤维空洞型和结节性支气管扩张型，但两者的表现可相互重叠。

X线胸片表现以片状炎性阴影、单发或多发薄壁空洞、纤维硬结灶、轨道征、蜂窝状阴影等多见，球形病变、胸膜渗出、心包积液等相对少见。病变多累及双肺上叶尖段和前段、右肺中叶及左肺舌叶^{［1 2 3， 111］}。

胸部CT尤其是高分辨率CT可清楚显示NTM肺病的肺部、支气管、胸膜、淋巴结等病灶。NTM肺病的CT多表现为结节影、斑片及小斑片样实变影、空洞影、支气管扩张影、树芽征、磨玻璃影、线状及纤维条索影、肺气肿、肺体积缩小等，胸膜肥厚粘连、心包受累、纵隔淋巴结肿大少见，且通常多种病变形态混杂存在^{［60， 62， 66， 111 112 113 114］}。以多发、薄壁空洞为多见，以上叶多见，且贴近胸膜、伴局部胸膜增厚，而单发、厚壁空洞少见^{［66， 111 112， 115 116 117］}。结节影以小叶中心小结节为主，也可为大结节影，结节边缘模糊^{［66， 111， 115 116 117］}。支气管扩张可呈柱状及囊状，呈多发性、多灶性，以右肺中叶、左肺舌叶多见；小叶中心结节影与支气管扩张影混合存在是NTM病较为常见的典型影像学表现^{［66， 111 112， 117 118］}。树芽征边缘模糊，可伴有磨玻璃影、线样阴影，以下肺叶为主，多见于MAC肺病^{［66， 111， 117， 119］}。

肺外NTM病的影像学表现文献报道较少，播散性NTM病可累及颈部、纵隔、腋窝及腹股沟等部位的淋巴结，CT显示淋巴结肿大，早期密度均匀，增强后呈结节状强化，可伴有脓肿，此时表现为脓肿边缘环形强化，其内可见分隔，中央密度减低，与淋巴结结核相似^［120］。播散性MAC病累及脑部时可形成脑脓肿，MRI表现为脑内多发结节影，大小不等，边缘较为清楚，增强MRI可见边缘环形强化，中央密度减低或明显减低，与脑内结核瘤相似^［121］。播散性MAC病还可累及肝脏和脾脏，腹部CT早期表现为肝脾肿大，腹腔淋巴结轻度肿大，多呈均匀软组织密度，中央密度减低少见，增强后可无环形强化，可伴有腹水及肝内胆管轻度扩张^{［122 123］}。当形成肝、脾脓肿时，CT和MRI表现为脾内多发大小不等的结节影，增强MRI可见边缘环形强化，中央密度减低或明显减低^［124］。

八、NTM病的诊断与鉴别诊断

NTM病的诊断应通过临床表现、影像学表现、病原学及病理检查结果进行综合判断。参考国内外以往的NTM病诊断与治疗指南^{［1 2 3 4， 125］}，现推荐NTM病的诊断标准如下。

（一）疑似NTM病

痰抗酸杆菌检查阳性而临床表现与肺结核不相符者；痰或其他标本显微镜检查发现菌体异常的分枝杆菌；痰或其他标本中分枝杆菌培养阳性，但其菌落形态和生长情况与结核分枝杆菌复合群有异；痰或其他标本抗酸杆菌检查阳性而结核分枝杆菌分子生物学检查阴性者；接受正规抗结核治疗无效而反复排菌的患者，且肺部病灶以支气管扩张、多发性小结节以及薄壁空洞为主；有免疫缺陷但已除外肺结核的肺病患者；医源性或非医源性软组织损伤或外科术后伤口长期不愈找不到原因者。具备以上条件之一，即可疑诊为NTM病。

（二）NTM病

1.NTM肺病：具有呼吸系统症状和（或）全身性症状，经胸部影像学检查发现空洞性阴影、多灶性支气管扩张以及多发性小结节病变等，已排除其他肺部疾病，在确保标本无外源性污染的前提下，符合以下条件之一者可诊断为NTM肺病：（1）2份分开送检的痰标本NTM培养阳性并鉴定为同一致病菌，和（或）NTM分子生物学检测均为同一致病菌；（2）支气管冲洗液或支气管肺泡灌洗液NTM培养和（或）分子生物学检测1次阳性；（3）经支气管镜或其他途径肺活组织检查发现分枝杆菌病组织病理学特征性改变（肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性），并且NTM培养和（或）分子生物学检测阳性；（4）经支气管镜或其他途径肺活组织检查发现分枝杆菌病组织病理学特征性改变（肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性），并且1次及以上的痰标本、支气管冲洗液或支气管肺泡灌洗液中NTM培养和（或）分子生物学检测阳性。

2.肺外NTM病：具有局部和（或）全身性症状，经相关检查发现有肺外组织、器官病变，已排除其他疾病，在确保标本无外源性污染的前提下，病变部位穿刺物或活检组织NTM培养和（或）分子生物学检测阳性，即可诊断为肺外NTM病。

3.播散性NTM病：具有相关的临床症状，经相关检查发现有肺或肺外组织与器官病变，血NTM培养和（或）分子生物学检测阳性，和（或）骨髓、肝脏、胸内或腹内淋巴结穿刺物NTM培养和（或）分子生物学检测阳性。

需要强调的是，无论NTM肺病、肺外NTM病或播散性NTM病，均需进行NTM菌种鉴定及药敏试验。另外，有些NTM菌种如戈登分枝杆菌、产黏液分枝杆菌、不产色分枝杆菌、土分枝杆菌等一般不致病或致病性弱，分离到该菌株可能系污染或短暂的定植，临床上要注意判别^{［1 2 3 4， 42， 126］}。

在无菌种鉴定结果的情况下，NTM病可长期被误诊，临床应高度警惕^{［1 2 3 4］}。NTM肺病应与其他肺部疾病如肺结核、支气管扩张症、慢阻肺、囊性肺纤维化、肺囊肿、间质性肺疾病、肺尘埃沉着症、细菌性肺炎、肺真菌病、肺寄生虫病、军团菌病、奴卡菌病、肺部肿瘤、结节病以及肺泡蛋白沉着症等相鉴别^{［1 2 3 4， 59 60， 65］}。NTM淋巴结病应与淋巴结结核、其他细菌性淋巴结炎、恶性淋巴瘤、转移性肿瘤、白血病、结节病、非特异性淋巴结炎、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎及传染性单核细胞增多症等相鉴别^［69］。NTM皮肤病应与皮肤结核、结节病、麻风病、皮肤真菌病、奴卡菌病、结节性红斑及结节性血管炎等相鉴别^{［73 74， 78 79］}。播散性NTM病应与HIV感染、艾滋病、败血症、伤寒、播散性真菌病、全身血行播散性结核病及奴卡菌病等相鉴别^［83］。

九、NTM病的治疗

（一）治疗原则^{［1 2 3 4］}

由于大多数NTM对常用的抗分枝杆菌药物耐药，考虑到其临床治疗效果多不确切以及治疗所需费用和药物不良反应，临床医生在决定是否治疗时应权衡利弊、综合判断。结合国内外指南及文献，推荐NTM病的治疗原则如下^{［1 2 3 4， 42， 126 127 128 129］}。

1. 确诊的NTM病需要进行抗分枝杆菌治疗，尤其是痰抗酸染色阳性和（或）影像学有空洞的NTM肺病。

2.由于NTM的耐药模式因菌种不同而有所差异，所以治疗前的分枝杆菌菌种鉴定和药敏试验结果十分重要。

3.尽管药敏试验结果与临床疗效的相关性目前尚难以确定，但对于已经明确的相关性，如大环内酯类和阿米卡星耐药与MAC病和脓肿分枝杆菌病疗效相关性、利福平耐药与堪萨斯分枝杆菌病疗效相关性，在制定NTM病化疗方案时应根据这些药物的药敏试验结果选用药物。

4.不同NTM病的用药种类和疗程有所不同。

5.不建议对疑似NTM病进行试验性治疗。

6.对NTM肺病患者应谨慎采用外科手术治疗。

7.需对所有纳入NTM病治疗的患者积极开展药物安全性监测和管理，及时发现、处理抗NTM药物的不良反应。

（二）治疗药物

1.克拉霉素（Clarithromycin）［1 2 3 4， 110， 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141］：（1）作用机制与特点：克拉霉素属大环内酯类抗生素，其作用机制是通过阻碍细胞核蛋白50S亚基的联结，抑制蛋白质合成而产生抑菌作用。新型大环内酯类药物中的克拉霉素和阿奇霉素是近20年来治疗NTM病尤其是MAC病最为重要的药物，对NTM尤其是MAC、堪萨斯分枝杆菌、戈登分枝杆菌、蟾分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、偶然分枝杆菌及龟分枝杆菌等具有较强的抗菌作用。大多数NTM对克拉霉素敏感。克拉霉素抗MAC、堪萨斯分枝杆菌及蟾分枝杆菌的MIC分别为0.25~4、0.5~4和0.5~16 μg/ml，抗脓肿分枝杆菌、偶然分枝杆菌和龟分枝杆菌的MIC分别为0.25~64、4~64和0.125~0.25 μg/ml。尽管克拉霉素在血中的浓度较低（1~4 μg/ml），但其在巨噬细胞和组织中的浓度很高。克拉霉素可诱导大环内酯类erm基因表达上调及23S rRNA基因突变增加，导致脓肿分枝杆菌对克拉霉素比阿奇霉素容易产生耐药，因此，对于脓肿分枝杆菌病阿奇霉素可能更有效。这2种大环内酯类药物对脓肿分枝杆菌马赛亚种具有相似的抗菌活性。（2）用法与用量：成人剂量：体重<50 kg，500~750 mg/d；体重≥50 kg，750~1 000 mg/d，不宜超过1 000 mg/d；分1~2次口服。本品经肝肾双通道代谢，对于严重肾功能不全者，给药间隔应延长，如500 mg/d，隔日使用。儿童剂量：①≥12岁儿童的剂量为7.5 mg·kg^-1·次^-1，1次/12 h，最大剂量不超过750 mg/d，口服。②12岁以下儿童建议使用克拉霉素干混悬剂或颗粒剂等。体重8 kg的患者，7.5 mg/kg，2次/d，口服；体重8~11 kg的患者，62.5 mg/次，1次/12 h，口服；体重12~19 kg的患者，125 mg/次，1次/12 h，口服；体重20~29 kg的患者，187.5 mg/次，1次/12 h，口服；体重30~40 kg的患者，250 mg/次，1次/12 h，口服。（3）不良反应：主要为胃肠道反应，包括腹痛、腹泻、恶心、呕吐、味觉异常等，其他不良反应包括头痛、头晕、焦虑、失眠、幻觉、恶梦及意识模糊等神经精神症状。有发生过敏反应的报道，轻者为药疹或荨麻疹，重者为中毒性表皮坏死松解和Stevens-Johnson综合征。偶见肝功能损害、肾功能异常、耳毒性、白细胞减少症、QTc间期延长及艰难梭菌引起的假膜性肠炎等。（4）注意事项：动物实验中该品对胚胎及胎儿有毒性作用，同时该品及其代谢产物可进入母乳中，故孕妇及哺乳期妇女禁用。该品与红霉素及其他大环内酯类药物有交叉过敏和交叉耐药性，肝功能损害、中度至严重肾功能损害者慎用。治疗过程中应注意大环内酯类药物与利福布汀的相互作用，大环内酯类可引起利福布汀血浆浓度增高，而利福布汀可降低大环内酯类血浆浓度。克拉霉素可引起QTc间期延长，因此，与莫西沙星、氯法齐明、贝达喹啉及德拉马尼等这些引起QTc间期延长的药物联用时，应密切监测心电图的变化。

2.阿奇霉素（Azithromycin）［1 2 3 4， 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132， 135 136， 139， 142］：（1）作用机制与特点：阿奇霉素与克拉霉素属大环内酯类抗生素，其作用机制是通过阻碍细胞核蛋白50S亚基的联结，抑制蛋白质合成而产生抑菌作用。阿奇霉素对MAC、堪萨斯分枝杆菌、戈登分枝杆菌、蟾分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌等具有较强的抗菌活性，但对偶发分枝杆菌的抗菌活性弱。阿奇霉素抗MAC的MIC为2~128 μg/ml，抗脓肿分枝杆菌和偶发分枝杆菌的MIC分别为0.125~128和8~128 μg/ml。阿奇霉素不易诱导大环内酯类erm基因的表达，因此，脓肿分枝杆菌对其不容易产生耐药。（2）用法与用量：成人：250~500 mg/次，1次/d，口服。儿童：①儿童6个月至17岁：10 mg·kg^-1·d^-1（最大剂量为500 mg）， 1次/d，口服。②儿童6个月至17岁：体重15~25 kg：200 mg/次，1次/d，口服；体重26~35 kg：300 mg/次，1次/d，口服；体重36~45 kg：400 mg/次，1次/d，口服；体重46 kg及以上：500 mg/次，1次/d，口服。（3）不良反应：主要为胃肠道反应，包括腹痛、恶心、肠胃胀气、呕吐、消化不良、厌食，其他不良反应包括头痛、头晕、焦虑、失眠、幻觉、恶梦及意识模糊等神经精神症状。可引起过敏反应，轻者为药疹、荨麻疹，重者为中毒性表皮坏死松解和Stevens-Johnson综合征。偶见心律失常、QTc间期延长、心动过速、肝功能损害、肾功能异常、电解质紊乱、耳毒性、视力损害、白细胞减少症、血小板减少症、溶血性贫血、关节痛、重症肌无力、艰难梭菌引起的假膜性肠炎等。（4）注意事项：该品与红霉素及其他大环内酯类药物之间有交叉过敏和交叉耐药性。由于有引起重症肌无力的可能性，故孕妇及哺乳期妇女慎用。肝功能损害、中度至严重肾功能损害者慎用。在治疗过程中应注意大环内酯类药物与利福布汀的相互作用，大环内酯类可引起利福布汀血浆浓度增高，而利福布汀可降低大环内酯类的血浆浓度。阿奇霉素可引起QTc间期延长，在与莫西沙星、氯法齐明、贝达喹啉、德拉马尼及胺碘酮等这些引起QTc间期延长的药物联用时，应密切监测心电图的变化。

3.乙胺丁醇（Ethambutol）［1 2 3 4， 102， 130， 138 139， 141 142 143 144 145 146］：（1）作用机制与特点：乙胺丁醇是治疗NTM病的一种最常用且基本的药物，可阻碍结核分枝杆菌细胞壁的合成，对结核分枝杆菌和部分NTM如MAC、堪萨斯分枝杆菌、戈登分枝杆菌、蟾分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、海分枝杆菌等均有一定的抗菌活性，脓肿分枝杆菌、偶发分枝杆菌对其耐药。乙胺丁醇抗MAC、堪萨斯分枝杆菌和蟾分枝杆菌的MIC均为0.5~16 μg/ml。（2）用法用量：成人15~25 mg·kg^-1·d^-1，每日最大量一般不超过1 250 mg；儿童15~25 mg·kg^-1·d^-1，每日最大量一般不超过800 mg；上限剂量仅用于治疗开始数月内，此后减为低限剂量维持治疗，肾功能不全患者15~25 mg·kg^-1·次^-1，3次/周。（3）不良反应：主要为视神经毒性，早期表现为视力模糊、眼球胀满感、异物感、流泪、羞明等，严重者可出现视力减退、视野缺损、辨色力减弱，也可引起失明；视神经毒性与剂量呈正相关，一般口服常用量（每日15 mg/kg）的不良反应较少且轻微，发生率在2%以下，如过敏、瘙痒、皮疹、头痛、眩晕、关节痛、胃肠反应、全身不适、精神反应、肝功能异常及粒细胞减少等。（4）注意事项：本品不宜用于不能确切表达症状的儿童，婴幼儿禁用；痛风、视神经炎、无反应能力者慎用；肾功减退时排泄减少，可引发蓄积中毒，故肾功能减退者减量使用；治疗期间，应注意检查视野、视力、红绿色的鉴别力等。

4.阿米卡星（Amikacin）［1 2 3 4， 102， 130， 137， 140 141， 144 145 146 147 148 149］：（1）作用机制与特点：阿米卡星是治疗NTM病常用且有效的药物，可抑制分枝杆菌蛋白质合成，为杀菌药。阿米卡星对MAC具有较强的抗菌活性，MIC为2.4~6.2 μg/ml，大多数MAC菌株对血清中阿米卡星所达到的浓度敏感。对戈登分枝杆菌杀菌作用较强。阿米卡星抗堪萨斯分枝杆菌和猿分枝杆菌的MIC值分别为0.125~32和0.06~64 μg/ml；抗脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌的MIC值分别为8~16、4~64和1~4 μg/ml；多数NTM菌株对阿米卡星敏感；阿米卡星和氯法齐明合用对快速和缓慢生长非结核分枝杆菌有明显的协同作用。（2）用法与用量：①注射剂：成人15~20 mg·kg^-1·d^-1，1次/d，一般不超过1.0 g/d，肌内注射或静脉滴注，老年人酌减。儿童：强化期为15~20 mg·kg^-1·d^-1，1次/d，一般不超过1.0 g/d，肌内注射或静脉滴注。②雾化吸入制剂：成人：400 mg/次，2次/d，雾化。儿童：200~400 mg/次，2次/d，雾化。如果患者不能耐受，可考虑将剂量减少至200~400 mg/次，1次/d或2次/d，雾化。给药前，患者应接受支气管舒张剂，以减少咳嗽和支气管痉挛的风险。注射用阿米卡星只能与0.9%氯化钠混合使用，不得与其他雾化药物（如沙丁胺醇或其他雾化抗生素等）混合雾化。③阿米卡星脂质体吸入混悬液（amikacin liposome inhalation suspension，ALIS）：成人：590 mg/次，1次/d，雾化，给药前患者应接受支气管舒张剂，以减少咳嗽和支气管痉挛的风险。需要注意的是，注射和吸入两种方法只能选择一种，不能同时应用。（3）不良反应：发生率较高者有听力减退、耳鸣或耳部饱满感等耳毒性，血尿、排尿次数减少或尿量减少、极度口渴等肾毒性，或出现步态不稳、眩晕（耳毒性：影响前庭）、食欲减退、恶心或呕吐（肾毒性）。发生率较少者有呼吸困难、嗜睡或软弱、过敏反应。局部雾化可引起支气管痉挛、发声困难、咽喉疼痛、口腔疼痛、咳嗽、气喘、呼吸困难、咯血、恶心、腹泻等不良反应。（4）注意事项：禁止与强利尿剂并用，禁止行胸腔和腹腔注射，以免造成呼吸抑制。氨基糖苷类药品过敏者及妊娠期妇女禁用，哺乳期妇女可以使用，老年人慎用。肾功能不全时应根据肌酐清除率调整剂量。听力减退者禁用或慎用。肝功能不全时可常规使用，但严重肝功能衰竭引起肝肾综合征时应注意调整剂量。与利尿剂（襻式利尿剂）合用时耳毒性风险增加。使用本品时应注意定期行尿常规和肾功能检测。

5.环丙沙星（Ciprofloxacin）［1 2 3 4， 130， 137 138 139 140， 143， 150 151 152 153 154］：（1）作用机制与特点：抑制结核分枝杆菌脱氧核糖核酸（DNA）旋转酶（拓扑异构酶Ⅱ）A亚单位，阻止DNA的复制、转录而杀菌。该药是氟喹诺酮类药物中最早用于治疗NTM病的药物。环丙沙星对戈登分枝杆菌具有较强的抗菌活性，对MAC、堪萨斯分枝杆菌和蟾分枝杆菌等有一定的抗菌作用，对快速生长NTM如脓肿分枝杆菌和龟分枝杆菌的抗菌活性较弱，对偶发分枝杆菌具有较强的抗菌活性。其抗MAC、堪萨斯分枝杆菌及蟾分枝杆菌的MIC₉₀分别为0.125~16、0.5~16和0.125~16 μg/ml；抗脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌和偶发分枝杆菌的MIC分别为0.125~32、2~256和0.6~16 μg/ml。（2）用法与用量：成人剂量：500~750 mg/次，2次/d，口服。儿童剂量：20 mg·kg^-1·次^-1（最大剂量750 mg），2次/d，口服。（3）不良反应：主要为胃肠道反应，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良等，其他不良反应包括头痛、头晕、焦虑、失眠、幻觉、抑郁症、恶梦、癫痫发作及意识模糊等神经精神症状。可出现过敏反应，轻者为药疹和荨麻疹，重者为中毒性表皮坏死松解和Stevens-Johnson综合征。偶见肝功能损害、肾功能损害、耳毒性、白细胞减少症、贫血、血小板减少症、QTc间期延长、高血糖、低血糖、重症肌无力加重、肌腱损伤及假膜性肠炎等。（4）注意事项：应用本品时，注意不要与含铝、镁、铁、锌制剂同服，防止干扰喹诺酮吸收，亦不可与茶碱、咖啡因同服，预防茶碱中毒；对任何喹诺酮类药物过敏者禁用，本品可引起过敏性休克、喉头水肿等严重过敏反应；肾功能损害者减量使用；儿童慎用；老年患者应用此药需检测肾功能；妊娠期和哺乳期妇女避免使用或慎用；有重症肌无力、癫痫史慎用；糖尿病者应注意监测血糖；可引起QTc间期延长，因此，与延长QTc间期的药物联用时，应密切监测心电图的变化。

6.莫西沙星（Moxifloxacin） ［1 2 3 4， 102， 130， 137 138 139 140， 143 144 145， 152 153， 155］：（1）作用机制与特点：抑制结核分枝杆菌脱氧核糖核酸（DNA）旋转酶（拓扑异构酶Ⅱ）A亚单位，阻止DNA的复制、转录而杀菌。莫西沙星对MAC、堪萨斯分枝杆菌、戈登分枝杆菌和蟾分枝杆菌等缓慢生长NTM作用较强；而对快速生长NTM如脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌抗菌活性较弱，对偶发分枝杆菌具有一定的抗菌活性。莫西沙星抗MAC、堪萨斯分枝杆菌及蟾分枝杆菌的MIC分别为0.125~8、0.125~2和0.06~2 μg/ml；抗脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌和偶发分枝杆菌的MIC分别为0.06~32、0.06~32 和0.06~64 μg/ml。（2）用法用量：成人：400~800 mg/d，1次/d，口服或静脉滴注。儿童：7.5~10 mg·kg^-1·d^-1，1次/d，口服；体重10~17 kg的儿童，建议剂量为0.1 g，1次/d，口服；体重18~30 kg的儿童，建议剂量为0.2 g，1次/d，口服。（3）不良反应：胃肠道为恶心、呕吐、胃部不适及疼痛等；中枢神经系统为头痛、头晕、睡眠不良等，并可出现精神症状；过敏反应和光敏反应表现为药物热、皮肤瘙痒、皮疹；肝肾毒性多表现为一过性转氨酶增高，亦有肝功能衰竭的报道，肾损害以间质性肾炎多见；血液系统偶可引起白细胞和血红蛋白降低、溶血性贫血等表现；心脏毒性包括Q-T间期延长等，干扰糖代谢作用小于加替沙星。骨关节损害表现为关节痛，停药后可自行恢复；还可引起肌腱炎（肌腱疼痛、肿胀、断裂等）；动物实验结果显示幼龄动物有关节软骨损害，并影响其发育。（4）注意事项：需与其他抗NTM药物联合应用，并可产生相加效应；有精神病史或癫痫病史者慎用；注意不要与含铝、镁、铁、锌制剂同服，防止干扰喹诺酮类药物的吸收，亦不可与茶碱、咖啡因同服，预防茶碱中毒；禁用于对任何喹诺酮类药物过敏者，本品可引起过敏性休克、喉头水肿等严重过敏反应；肾功能障碍者慎用；儿童慎用；老年患者应用此药需监测肾功能；妊娠期和哺乳期妇女避免使用或慎用；禁止非甾体消炎镇痛药（阿司匹林、丁苯羟酸、双氯芬酸）与喹诺酮类药物并用，防止加剧中枢神经系统毒性反应和诱发癫痫发作；喹诺酮类药物中莫西沙星的心脏毒性最大，可引起QTc间期延长，因此，与贝达喹啉、德拉马尼、氯法齐明和克拉霉素等延长QTc间期的药物联用时，应密切监测心电图的变化。

7.利福平（Rifampicin）^{［1 2 3 4， 102， 130， 138 139， 145 146， 156］}：（1）作用机制与特点：本品与依赖DNA的RNA多聚酶β亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，阻止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程，最终抑制蛋白质合成。利福平对堪萨斯莫西沙星和戈登分枝杆菌具有较强的抗菌活性，其次为蟾分枝杆菌，对MAC的抗菌活性较弱，瘰疬分枝杆菌对其耐药；利福平抗堪萨斯分枝杆菌、蟾分枝杆菌和MAC的MIC₅₀值分别为0.25、1和4 μg/ml，MIC₉₀值分别为2、4和8 μg/ml。快速生长NTM如脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌对利福平天然耐药。（2）用法用量：成人：体重<50 kg者450 mg/次，1次/d，空腹顿服；体重50 kg以上者600 mg/次，1次/d，空腹顿服；儿童：体重<50 kg者15 mg·kg^-1·d^-1，最大剂量450 mg，1次/d，空腹顿服；体重50 kg以上者15 mg·kg^-1·d^-1，最大剂量600 mg，1次/d，空腹顿服。（3）不良反应：主要不良反应为肝毒性，患者可出现转氨酶升高、肝肿大和黄疸，其转氨酶多表现为一过性无症状性升高，在治疗过程中可自行恢复，老年人、嗜酒、营养不良者、原有肝胆疾病患者易发生肝损伤。消化道不良反应：厌食、恶心、呕吐、上腹部不适、腹痛、腹泻或便秘等。精神系统障碍可出现头痛、嗜睡、眩晕、疲乏、肢体麻木、视力障碍、共济失调等症状。过敏反应，如药热、皮疹、荨麻疹、嗜酸粒细胞增多、白细胞及血小板减少、凝血酶原减少、溶血、紫癜、急性肾功能衰竭等。尿液、汗液、痰液、眼泪可呈红色或橙色。间歇给药方案常出现“流感样症候群”。（4）注意事项：对利福平或其他利福霉素类药物过敏者禁用。有基础肝病或有肝损伤者慎用。妊娠3个月内禁用，3个月以上慎用。利福平可降低抗病毒药物如阿扎那韦、达芦那韦、福沙那韦、洛匹那韦、奈韦那韦、奈韦拉平、沙奎那韦和利托那韦等的血药浓度，应避免同时使用。

8.利福布汀（Rifabutin）［1 2 3 4， 102， 130， 138 139， 145 146， 157 158］：（1）作用机制与特点：本品与依赖DNA的RNA多聚酶β亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，阻止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程，最终抑制蛋白质合成。利福布汀比利福平抗NTM活性强，对慢生长分枝杆菌如MAC、堪萨斯分枝杆菌、戈登分枝杆菌和蟾分枝杆菌具有较强的抗菌作用，对快生长分枝杆菌如脓肿分枝杆菌和偶发分枝杆菌等有一定的抗菌活性。利福布汀抗堪萨斯分枝杆菌、蟾分枝杆菌和MAC的MIC₅₀值分别为0.25、0.5和0.5 μg/ml，MIC₉₀值分别为2、8和8 μg/ml。利福布汀抗脓肿分枝杆菌和偶发分枝杆菌的MIC值分别为0.5~8和1~8 μg/ml。该药的最大优点是对肝脏细胞色素P450-3A（CYP3A）系统的诱导作用较弱，与抗逆转录病毒药物相互影响小， HIV合并NTM病患者建议使用利福布汀，而不用利福平。（2）用法用量：成人：5 mg·kg^-1·d^-1，口服。通常剂量为300 mg/d，最大量不超过450 mg/d。儿童：5 mg·kg^-1·d^-1，口服，一般不超过300 mg/d。（3）不良反应：患者可出现转氨酶一过性升高（可自行恢复）、肝肿大和黄疸，老年人、嗜酒、营养不良及原有肝胆疾病患者易发生肝损伤。消化道不良反应：厌食、恶心、呕吐、上腹部不适、腹痛、腹泻或便秘等。精神系统障碍可出现头痛、嗜睡、眩晕、疲乏、肢体麻木、视力障碍、共济失调等症状。过敏反应，如药热、皮疹、荨麻疹、嗜酸粒细胞增多、白细胞及血小板减少、凝血酶原减少、溶血、紫癜、急性肾功能衰竭等。尿液、汗液、痰液、眼泪可呈红色或橙色。间歇给药方案可出现“流感样症候群”。（4）注意事项：对利福霉素过敏者禁用。有基础肝病或有肝损伤者慎用。妊娠3个月内禁用，3个月以上慎用。利福布汀与抗病毒药物相互影响较小，但当与洛匹那韦/利托那韦、利托那韦和替普拉纳韦/利托那韦等合用时，可使利福布汀血清浓度增加，此时可减少利福布汀的剂量或使用蛋白酶抑制剂替代利托那韦。

9.异烟肼（Isoniazid）^{［1 2 3 4， 102， 130， 138 139， 145 146］}：（1）作用机制与特点：本品通过抑制结核分枝杆菌分枝菌酸的生物合成而发挥抗菌作用。异烟肼对堪萨斯分枝杆菌、蟾分枝杆菌和戈登分枝杆菌具有一定的抗菌活性，对MAC的抗菌活性较弱；异烟肼抗堪萨斯分枝杆菌、蟾分枝杆菌和MAC的MIC₅₀值分别为1、1和8 μg/ml，MIC₉₀值分别为8、8和8 μg/ml。快速生长NTM如脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌和偶发分枝杆菌对异烟肼天然耐药。（2）用法用量：成人0.3 g/d， 1次/d，顿服。儿童10~15 mg·kg^-1·d^-1， 1次/d，顿服，每日用药剂量不宜超过0.3 g。（3）不良反应：末梢神经炎：末梢皮肤感觉异常，多为双侧对称性改变，指（趾）端麻木，或伴疼痛。中枢神经系统：表现为欣快感、记忆力减退、注意力不集中等，亦可出现兴奋、抑郁、头晕、头痛、失眠、嗜睡甚至精神失常。有癫痫或精神病史者可诱发其发作。肝损害：大剂量易造成肝损害，与利福平并用时肝损害发生率增高。过敏反应：偶有药物热、皮疹。其他少见不良反应：食欲不振、恶心、呕吐、贫血、白细胞减少、男性乳房发育、月经失调、阳痿和心动过速等。（4）注意事项：老年人、慢性肝病患者等易患神经炎，可加用维生素B₆预防，但应分开服用。本品可加强香豆素类抗凝血药、某些抗癫痫药、降压药、抗胆碱药及三环抗抑郁药等的作用，合用时需注意；抗酸药尤其是氢氧化铝可抑制本品的吸收，不宜同服。肝功能不良者、有精神病和癫痫病史者或孕妇等慎用。

10.头孢西丁（Cefoxitin）^{［1 2 3 4， 102， 139， 153， 156］}：（1）作用机制与特点：通过与细菌一个或多个青霉素结合蛋白结合，抑制细菌分裂活跃细胞的胞壁合成，起到抗菌作用。头孢西丁对脓肿分枝杆菌具有较强的抗菌作用，若以MIC≤16 μg/ml为耐药分界点，则90%的脓肿分枝杆菌对头孢西丁敏感。缓慢生长NTM及龟分枝杆菌对头孢西丁耐药，大多数偶发分枝杆菌也对头孢西丁耐药。（2）用法用量：成人：200 mg·kg^-1·d^-1，分3次给药，静脉滴注，最大量不超过12 g/d。儿童：150 mg·kg^-1·d^-1，分3~4次给药，静脉滴注，最大量不超过12 g/d。（3）不良反应：皮疹、荨麻疹、红斑及药物热等过敏反应，罕见过敏性休克。消化系统：恶心、呕吐、食欲减退、腹痛、腹泻及便秘等胃肠道症状。肝毒性：少数患者用药后可出现肝功能异常（天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶一过性升高）。肾毒性：少数患者用药后可出现尿素氮、肌酸及肌酐一过性升高，偶有致间质性肾炎的报道；血液系统：少数患者用药后可出现血红蛋白降低、血小板减少、中性粒细胞减少或嗜酸粒细胞增多症；长期大剂量使用头孢西丁可致菌群失调，发生二重感染，还可能引起维生素K、维生素B缺乏。肌内注射部位可出现硬结、疼痛，静脉注射剂量过大或过快时可产生灼热感、血管疼痛，严重者可致血栓性静脉炎。（4）注意事项：对头孢菌素过敏者禁用，对青霉素过敏者慎用。肝、肾功能不全者慎用或减量使用。孕妇及哺乳期妇女慎用。与氨基糖苷类药物合用时肾毒性风险增加；与抗凝剂（华法林或吡非尼酮）可增加国际标准化比值（international normalized ratio， INR）；丙磺舒可使头孢西丁的肾排泄减少，导致血清水平升高和延长。

11.利奈唑胺（Linezolid）［1 2 3 4， 130， 137 138 139 140， 144， 152 153］：（1）作用机制与特点：本品可抑制细菌蛋白质合成，与细菌50S亚基附近界面的30S亚基结合，阻止70S初始复合物的形成而发挥杀菌作用。利奈唑胺对蟾分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌和戈登分枝杆菌等具有较强的抗菌活性，对MAC的抗菌活性较弱；利奈唑胺抗蟾分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌和MAC的MIC₅₀值分别为4、4和32 μg/ml，MIC₉₀值分别为16、32和64 μg/ml。利奈唑胺对快速生长NTM中的龟分枝杆菌具有较强的抗菌活性，对脓肿分枝杆菌和偶发分枝杆菌具有一定的抗菌活性；其抗龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和偶发分枝杆菌的MIC分别为≤2、2~32和4~16 μg/ml。（2）用法用量：成人：①降阶梯疗法：初始剂量为600 mg/次，2次/d，4~6周后减量为600 mg/次，1次/d，如果出现严重不良反应还可减为300 mg/d，甚至停用，口服或静脉滴注均可；与维生素B₆同服。②中低剂量疗法：为600 mg/d。如果出现严重不良反应可减为300 mg/d，甚至停用，口服或静脉滴注均可；与维生素B₆同服。儿童：12岁及以上儿童建议剂量为10 mg·kg^-1·次^-1，1次/8 h，不宜超过900 mg/d；10~12岁儿童建议剂量为10 mg·kg^-1·次^-1，1次/12 h，不宜超过600 mg/d；口服或静脉滴注均可。（3）不良反应：常见不良反应有胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）、骨髓抑制（血小板减少、贫血、白细胞减少）及周围神经炎和视神经炎。骨髓抑制较严重，甚至威胁生命，减少剂量或停药后可逆。周围神经炎和视神经炎在减少剂量或停药后恢复慢。少见的不良反应有前庭功能毒性（耳鸣、眩晕）、抑郁、乳酸性酸中毒、腹泻、头痛、口腔或阴道念珠菌病、味觉改变、肝功能异常（包括丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶及总胆红素升高等）、肾功能损害及5-羟色胺综合征等。（4）注意事项：用药1个月内需每周监测血常规，以后2周复查1次血常规，如贫血和血小板减少进行性加重，则减量或停药，并密切监测血常规；治疗前常规检查视力，治疗中每个月监测视力变化，若出现视力减退应减量或停用。该药与类肾上腺素能（拟交感神经）药物有潜在的相互作用，可引起加压作用，应避免合用含盐酸伪麻黄碱或盐酸苯丙醇胺的药物。与5-羟色胺类制剂合用可出现5-羟色胺综合征，应避免合并应用5-羟色胺再摄取抑制剂、三环抗抑郁药物、5-羟色胺及5-羟色胺受体激动剂等药物。在用药过程中，若患者反复出现恶心和呕吐、原因不明的酸中毒或低碳酸血症时，需要立即进行检查，以排除乳酸性酸中毒。长期使用时需注意引起二重感染，如伪膜性肠炎，尤其是合并糖尿病或免疫功能受损的患者。有引起高血压的可能，应避免食用大量高酪胺含量的食物及饮料，还可引起周围神经炎和视神经炎，在与有相同不良反应的抗分枝杆菌药物（如异烟肼和乙胺丁醇等）同时使用时尤应注意观察和监测。

12.氯法齐明（Clofazimine）^{［1 2 3 4， 130， 139， 144， 159 160 161］}：（1）作用机制与特点：本品抗菌作用可能通过干扰分枝杆菌的核酸代谢，与其DNA结合，抑制依赖DNA的RNA聚合酶，阻止RNA的合成，从而抑制细菌蛋白的合成，发挥抗菌作用。氯法齐明对堪萨斯分枝杆菌具有很强的抗菌活性，绝大多数菌株的MIC值低于0.003 μg/ml；对MAC和瘰疬分枝杆菌等也有较强的抗菌作用，对戈登分枝杆菌有一定的抗菌活性。氯法齐明对快速生长NTM抗菌活性弱或无抗菌作用，95%的脓肿分枝杆菌和59%偶发分枝杆菌对其耐药。（2）用法用量：成人：①降阶梯疗法：初始剂量为200 mg/d，8周后减量为100 mg/d。②100~200 mg/d，口服，应全疗程给药。儿童：推荐剂量为2~5 mg·kg^-1·d^-1，最大剂量为100 mg/d。如果需要较低的剂量，可以隔日给药，不宜将软胶囊打开。（3）不良反应：皮肤黏膜着色为其主要不良反应。服药2周后即可出现皮肤和黏膜红染，呈粉红色或棕色，甚至黑色，着色程度与剂量、疗程呈正比，停药2个月后色素逐渐减退；本品可使尿液、汗液、乳汁、精液和唾液呈淡红色，且可通过胎盘使胎儿着色，但未有致畸报道，应注意个别患者因皮肤着色反应而导致抑郁症。约70%~80%的患者皮肤有鱼鳞病样改变，尤以四肢为主，冬季常见，停药后2~3个月可好转。本品可致食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应。个别患者可出现QT间期延长、眩晕、嗜睡、肝炎、上消化道出血、皮肤瘙痒、皮肤色素减退及阿斯综合征。（4）注意事项：对本品过敏者禁用，严重肝、肾功能不全及严重胃肠道疾病患者慎用；本品能透过胎盘，对胎儿的影响报道不一，因此孕妇慎用；本品可进入乳汁，使新生儿和哺乳儿童皮肤染色，哺乳期妇女避免应用本品。可引起QTc间期延长，与贝达喹啉、德拉马尼、莫西沙星和克拉霉素等延长QTc间期的药物同时应用时，应密切监测心电图的变化，尤其是儿童。服药期间，患者出现腹部绞痛、恶心、呕吐、腹泻时应减量、延长给药间期或停药，偶有服药期间发生脾梗死、肠梗阻或消化道出血而需进行剖腹探查者，因此，应高度注意服药期间出现急腹症症状者。与食物同服可减少胃部不适并有利于吸收。

13.替加环素（Tigecycline）^{［1 2 3 4， 130， 137， 139， 151， 154， 162］}：（1）作用机制与特点：本品通过与细菌30S核糖体结合，阻止转移RNA的进入，使得氨基酸无法结合成肽链，最终起到阻断细菌蛋白质合成。替加环素对缓慢生长分枝杆菌如MAC等的抗菌活性弱。替加环素对快速生长NTM如脓肿分枝杆菌、偶然分枝杆菌及龟分枝杆菌具有很强的抗菌活性；其抗脓肿分枝杆菌、偶然分枝杆菌和龟分枝杆菌的MIC分别为≤0.125~0.5、≤0.125和≤0.125~0.25 μg/ml。（2）用法用量：成人：首次剂量100 mg，此后50 mg/次，2次/d，静脉滴注。12~<18岁儿童：首次剂量100 mg，此后50 mg/次，2次/d，静脉滴注；8~11岁儿童：1.2 mg·kg^-1·次^-1，2次/d（最大剂量不超过50 mg/次，2次/d），静脉滴注。（3）不良反应：常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、厌食等。少部分可出现过敏反应、皮肤瘙痒或皮疹，严重者可出现Stevens-Johnson综合征。还可引起头晕、头痛、嗜睡、肝功能异常、肾功能损害、淀粉酶升高、血小板减少、凝血时间延长、静脉炎、假膜性结肠炎、阴道念珠菌病、低钙血症、低血糖症、低钠血症、低血糖及低蛋白血症等。（4）注意事项：对本品或四环素类药物过敏者禁用。动物研究中本品对胎儿有影响，孕妇和哺乳期妇女慎用。本品有引起凝血时间延长，尤其是与抗凝剂如华法林合用时应注意监测。本品可增加环孢菌素血清浓度，合用时应注意调整环孢菌素剂量。

14.亚胺培南/西司他丁（Imipenem/Cilastatin）^{［1 2 3 4， 137， 139 140， 143 144， 152， 154］}：（1）作用机制与特点：本品可与多种青霉素结合蛋白（PBP），尤其是PBP1a、PBP1b和PBP2结合，抑制细菌细胞壁合成，导致细胞溶解和死亡。亚胺培南/西司他丁对缓慢生长NTM的作用较弱，而对快速生长NTM如脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌和偶发分枝杆菌具有较强的抗菌活性。亚胺培南/西司他丁对脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌和偶发分枝杆菌的MIC分别为2~16、≤1~16和≤1~8 μg/ml。（2）用法用量：成人：≥50 kg者1 000 mg/次，1次/12 h缓慢静脉滴注；体重<50 kg的患者按30 mg·kg^-1·d^-1，2次/d，缓慢静脉滴注。儿童：按20~40 mg·kg^-1·d^-1，2次/d，缓慢静脉滴注。（3）不良反应：主要为食欲减退、恶心、呕吐、腹泻及腹部不适等胃肠道反应；少见的不良反应有惊厥、过敏反应、肝功能损害、肾功能异常或血液系统不良反应等。（4）注意事项：本品与其他β-内酰胺类、青霉素类和头孢菌素类抗菌药物有部分交叉过敏反应，因此在使用本品前，应详细询问患者过去有无β-内酰胺类抗菌药物的过敏史，若在使用本品时出现过敏反应，应立即停药并进行相应处理。肌酐清除率≤5 ml·min^-1·1.73 m^-2的患者不应使用本品，除非在48 h内进行血液透析，血液透析的患者亦仅在使用本品的益处大于癫痫发作的危险性时才可考虑。怀孕妇女使用本品方尚无足够及良好对照的研究资料，只有考虑对胎儿益处大于潜在危险的情况下，才能在妊娠期间给药；在人乳中可测出亚胺培南/西司他丁，如确定有必要对哺乳期妇女使用本品时，需停止哺乳。儿童可引起惊厥，尤其是学龄前儿童应谨慎使用。

15.多西环素（Doxycycline）^{［1 2 3 4， 130， 138 139 140， 151 152， 154］}：（1）作用机制与特点：本品可特异性地与细菌核糖体30S亚基在A位置结合，从而抑制氨基酰-tRNA在该位置上的联结，阻止肽链的延长；多西环素还可以改变细菌细胞膜的通透性，使细胞内的核苷酸及其他重要成分漏出，从而抑制细菌DNA的复制。多西环素对缓慢生长分枝杆菌如MAC及堪萨斯分枝杆菌等的抗菌活性弱；对蟾分枝杆菌和戈登分枝杆菌有一定的抗菌作用，MIC值均为0.125~16 μg/ml。多西环素对快速生长NTM中的偶发分枝杆菌有一定的抗菌活性，MIC₅₀为8 μg/ml，MIC₉₀为32 μg/ml；大多数脓肿分枝杆菌和龟分枝杆菌对其耐药。（2）用法用量：成人：100 mg/次，2次/d，口服。12~<18岁儿童：100 mg/次，2次/d，口服。（3）不良反应：常见恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、厌食、食道炎和食道溃疡等。少部分可出现过敏反应，皮肤瘙痒、皮疹，严重者可出现剥脱性皮炎、多形红斑、中毒性表皮坏死松解、光敏性皮肤反应及史蒂Stevens-Johnson综合征等。还可引起肝功能异常、肾功能损害、溶血性贫血、血小板减少症、中性粒细胞增多症、嗜酸粒细胞增多症、卟啉症、良性颅内高压及假膜性结肠炎等。（4）注意事项：对本品、强力霉素或四环素类药物过敏者禁用。孕妇和哺乳期妇女禁用。有潜在的弱神经肌肉阻滞作用，重症肌无力者慎用。避免直接暴露在大范围阳光或紫外线照射下（光敏反应）。有加重系统性红斑狼疮的风险。注意二重感染的发生。

16.米诺环素（Minocycline）^{［1 2 3 4， 130， 137， 139， 151］}：（1）作用机制与特点：本品与核糖体30S亚基的A位置结合，阻止肽链的延长，从而抑制细菌或其他病原微生物的蛋白质合成。该品为抑菌药，但高浓度时也具有杀菌作用。对缓慢生长分枝杆菌如MAC、蟾分枝杆菌及堪萨斯分枝杆菌等抗菌活性较弱，对戈登分枝杆菌有一定的抗菌作用。对快速生长NTM中的偶发分枝杆菌有较强的抗菌活性，对脓肿分枝杆菌有一定的抗菌活性，龟分枝杆菌对其耐药；其对脓肿分枝杆菌、偶然分枝杆菌和龟偶分枝杆菌的MIC分别为≤0.25~>16、≤0.25~>16和8~>16 μg/ml。（2）用法用量：成人：100 mg/次，2次/d，口服。12~<18岁儿童：100 mg/次，2次/d，口服。（3）不良反应：常见恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、厌食、吞咽困难、食道炎和食道溃疡等。少部分可出现过敏反应，皮肤瘙痒、皮疹、皮肤色素沉着，严重者可出现剥脱性皮炎、多形红斑、中毒性表皮坏死松解、光敏性皮肤反应及Stevens-Johnson综合征等。还可引起头晕、头痛、肝功能异常、肾功能损害、溶血性贫血、血小板减少症、中性粒细胞增多症、嗜酸粒细胞增多症、良性颅内高压及假膜性结肠炎等。（4）注意事项：对本品、强力霉素或四环素类药物过敏者禁用。孕妇和哺乳期妇女禁用。与抗凝剂如华法林合用可引起凝血酶原时间延长的风险增加。有潜在的弱神经肌肉阻滞作用，重症肌无力者慎用。避免直接暴露在大范围阳光或紫外线照射下（光敏反应）。有加重系统性红斑狼疮的风险。注意二重感染的发生。

17.复方磺胺甲噁唑（Compound sulfamethoxazole）^{［1 2 3 4， 137 138 139 140， 151 152， 156］}：（1）作用机制与特点：复方磺胺甲噁唑为磺胺甲噁唑与甲氧苄啶的复方制剂。磺胺甲噁唑作用于二氢叶酸合成酶，干扰合成叶酸的第一步，甲氧苄啶作用于叶酸合成代谢的第二步，选择性抑制二氢叶酸还原酶的作用，二者合用可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，从而干扰了细菌蛋白质的合成。对缓慢生长分枝杆菌如MAC及堪萨斯分枝杆菌等的抗菌活性弱；对蟾分枝杆菌和戈登分枝杆菌有一定的抗菌作用，MIC值均为0.125~8 μg/ml。对快速生长NTM中的偶发分枝杆菌有较强的抗菌活性，MIC₅₀为2 μg/ml，MIC₉₀为8 μg/ml；绝大多数脓肿分枝杆菌和龟分枝杆菌对其耐药。（2）用法用量：成人：960 mg/次，2次/d，口服。儿童：10~20 mg·kg^-1·d^-1，2次/d，口服。（3）不良反应：常见过敏反应，皮肤瘙痒、皮疹、药物热、过敏性血管炎、过敏性心肌炎及血管水肿等，严重者可出现剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解、光敏性皮肤反应及Stevens-Johnson综合征等。也可引起胃肠道不良反应，如恶心、呕吐、腹泻、消化不良及厌食等。还可引起头痛、头晕、肝功能异常、肾功能损害、低钠血症、高钾血症、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、粒细胞缺乏症、巨幼细胞性贫血、再生障碍性贫血、溶血性贫血、甲烷血红蛋白血症、嗜酸粒细胞增多症、卟啉症、紫癜、溶血、抽搐及假膜性结肠炎等。（4）注意事项：对磺胺类药物、甲氧苄啶或复方三唑类药物过敏者禁用。有严重肝、肾功能损害者禁用。孕妇和哺乳期妇女禁用，老年患者慎用。与抗凝剂华法林合用时抗凝活性增强，与环孢菌素合用时肾功能损害的风险增加，与氯氮平合用时骨髓抑制的风险增加。

（三）常见NTM病的治疗

1. MAC病：MAC在全球各大洲均为主要的NTM菌种，也是NTM肺病、淋巴结病及播散性NTM病等的主要菌种^{［1 2 3 4， 23， 43， 57 58， 69， 163 164］}。一些抗分枝杆菌药物对MAC均有较强的抗菌活性，如大环内酯类、利福霉素类、喹诺酮类及氨基糖苷类等，其中大环内酯类药物疗效确切^{［1 2 3 4，165 166 167 168］}。近年来的研究结果表明，含大环内酯类药物的每日治疗方案和间歇治疗方案的疗效较好，安全性良好^{［133， 169 170 171 172 173 174 175 176］}。ALIS是一种以二棕榈酰磷脂酰胆碱和胆固醇（2∶1）脂质体包封的硫酸阿米卡星无菌水制剂，其含有70 mg/ml的阿米卡星碱，经雾化吸收后，可提供脂质体包被的阿米卡星（约70%）和游离阿米卡星（约30%）。ALIS可将药物直接投送至肺部，增加巨噬细胞对阿米卡星的摄取，减少阿米卡星的全身暴露，从而提高疗效，降低不良反应。2项随机对照临床试验研究结果显示，显著提高难治性MAC肺病的治疗效果^{［148 149］}。ALIS已被美国食品与药品监督管理局批准用于MAC肺病的治疗。

本指南结合国内外指南及文献，结合我国的实际情况，对MAC病的治疗方案推荐如下：（1）对于肺部结节性病灶或支气管扩张不伴空洞以及不能耐受每日治疗方案的患者，建议采用每周3次的治疗方案：阿奇霉素500~600 mg/次或克拉霉素1 000 mg/次、乙胺丁醇25 mg·kg^-1·d^-1和利福平600 mg/次，每周3次，口服，疗程持续至痰培养阴转后至少1年^{［1 2 3 4， 133， 173 174， 176］}。（2）对于有纤维空洞的MAC肺病或严重的结节性病灶及支气管扩张症患者，建议每日治疗方案：阿奇霉素250~500 mg/d或克拉霉素500~1 000 mg/d（体重<50 kg时用500 mg/d）、利福平450~600 mg/d（体重<50 kg时用450 mg/d）和乙胺丁醇15 mg·kg^-1·d^-1，口服；治疗开始3个月应用阿米卡星肌内注射、静脉滴注或雾化吸入，疗程持续至痰培养阴转后至少1年^{［1 2 3 4， 132， 149， 169， 177 178］}。（3）对严重进展性病变者，建议方案为：阿奇霉素250~500 mg/d或克拉霉素500~1 000 mg/d（体重<50 kg时用500 mg/d）、利福布汀300 mg/d或利福平450~600 mg/d（体重<50 kg时用450 mg/d）、乙胺丁醇15 mg·kg^-1·d^-1，口服；治疗开始3个月应用阿米卡星肌内注射、静脉滴注或雾化吸入，疗程持续至痰培养阴转后至少1年^{［1 2 3 4， 132， 149， 169， 177］}。（4）对于大环内酯类耐药的MAC病患者，建议方案为：利福布汀300 mg/d或利福平450~600 mg/d（体重<50 kg时用450 mg/d）、乙胺丁醇15 mg·kg^-1·d^-1、异烟肼300 mg/d、莫西沙星400 mg/d或环丙沙星1 000 mg/d，口服；治疗开始3个月应用阿米卡星肌内注射、静脉滴注或雾化吸入，疗程持续至痰培养阴转后至少1年^{［1 2 3 4， 149， 170 171 172， 177］}。（5）播散性MAC病患者，建议方案为：克拉霉素500~1 000 mg/d（体重<50 kg时用500 mg/d）、利福布汀300 mg/d、乙胺丁醇15 mg·kg^-1·d^-1，口服；治疗开始3个月应用阿米卡星肌内注射、静脉滴注或雾化吸入；疗程持续至痰培养阴转后至少1年^{［1 2 3 4， 33， 179 180］}。对于HIV感染或艾滋病合并播散性MAC病患者，抗分枝杆菌治疗应直至其免疫功能恢复后至少1年甚至终生服药^{［1 2 3 4］}。（6）对于经过6个月治疗失败的患者，建议治疗方案：阿奇霉素250~500 mg/d或克拉霉素500~1 000 mg/d（体重<50 kg时用500 mg/d）、利福布汀300 mg/d或利福平450~600 mg/d（体重<50 kg时用450 mg/d）和乙胺丁醇15 mg·kg^-1·d^-1，口服；加用ALIS 590 mg/次，1次/d，雾化治疗；疗程持续至痰培养阴转后至少1年^{［1 2 3 4， 148 149］}。

在治疗过程中应注意大环内酯类药物与利福布汀的相互作用，大环内酯类可引起利福布汀血浆浓度增高，而利福布汀则可降低大环内酯类的血浆浓度，在治疗过程中若患者出现明显关节痛、葡萄膜炎、中性粒细胞减少及肝功能损害等时利福布汀应减量或停用。也应注意，利福布汀是肝脏细胞色素P-450同工酶的弱诱导剂，可与抗HIV的蛋白酶抑制剂以及非核苷类逆转录酶抑制剂之间存在一定的相互作用，合用时应适当减量^{［1 2 3 4］}。

局限于单侧肺部病灶以及可以耐受手术者和局限于单侧肺部的病灶经过内科治疗效果不佳、对大环内酯类耐药以及出现咯血等并发症时推荐外科手术治疗，术后进行抗NTM治疗直至痰分枝杆菌培养阴转1年后可以停药^{［1 2 3 4， 181 182 183 184 185］}。

2.堪萨斯分枝杆菌（M. kansasii）病：堪萨斯分枝杆菌病在美国仅次于MAC病居第2位，在欧洲、亚洲和非洲也较为常见，是我国上海最常见的NTM病；堪萨斯分枝杆菌主要引起肺部病变和全身播散性病变^{［1 2 3 4， 43， 45］}。氯法齐明对堪萨斯分枝杆菌具有很强的抗菌活性，绝大多数菌株的MIC值低于0.003 μg/ml；绝大多数堪萨斯分枝杆菌对利福平、利福布汀、大环内酯类药物、莫西沙星和利奈唑胺等敏感，对异烟肼、乙胺丁醇、环丙沙星和阿米卡星中度敏感^{［1 2 3 4， 138， 140， 143］}。堪萨斯分枝杆菌病临床疗效及预后较好^{［186 187 188］}。

由于堪萨斯分枝杆菌对利福平大多敏感，且利福平是治疗堪萨斯分枝杆菌病的核心药物，推荐其方案分为利福平敏感和利福平耐药两套方案：（1）利福平敏感的堪萨斯分枝杆菌肺病治疗方案：利福平450~600 mg/d（体重<50 kg时用450 mg/d）、乙胺丁醇750~1 000 mg·kg^-1·d^-1和异烟肼300 mg/d或克拉霉素500~1 000 mg/d（体重<50 kg时用500 mg/d）或阿奇霉素250~500 mg/d，口服；疗程至少1年^{［1 2 3 4， 186 187］}。（2）利福平耐药的堪萨斯分枝杆菌肺病治疗方案：克拉霉素500~1 000 mg/d（体重<50 kg时用500 mg/d）或阿奇霉素250~500 mg/d、莫西沙星400 mg/d、氯法齐明100~200 mg/d或利奈唑胺600 mg/d以及乙胺丁醇15 mg·kg^-1·d^-1，口服；疗程持续至痰培养阴转后至少1年^{［1 2 3 4， 186 187， 189］}。

播散性堪萨斯分枝杆菌病的治疗方案同堪萨斯分枝杆菌肺病，艾滋病合并播散性堪萨斯分枝杆菌病的治疗方案同播散性MAC病^{［1 2 3 4］}。

3.蟾分枝杆菌（M. xenopi）病：蟾分枝杆菌广泛存在于水、土壤、自来水系统及淋浴喷头，在加拿大、英国以及欧洲的其他地区是引起NTM病的第2位常见原因，也是我国较为常见的NTM菌种；蟾分枝杆菌主要引起肺病，也可引起医院内脊髓感染、皮肤软组织以及骨关节感染^{［1 2 3 4， 17， 43， 58， 190］}。绝大多数蟾分枝杆菌对利福布汀、大环内酯类药物、莫西沙星和利奈唑胺等敏感，对异烟肼、利福平、乙胺丁醇和环丙沙星中度敏感^{［1 2 3 4， 138， 140， 143］}。蟾分枝杆菌病经规范治疗可取得良好的效果^{［187 188］}。

推荐蟾分枝杆菌病的治疗方案如下：（1）轻中度蟾分枝杆菌病（涂片阴性、无空洞、病灶范围局限、临床症状较轻）的治疗方案：克拉霉素500~1 000 mg/d（体重<50 kg时用500 mg/d）或阿奇霉素250~500 mg/d、利福布汀300 mg/d或利福平450~600 mg/d（体重<50 kg时用450 mg/d）、莫西沙星400 mg/d或利奈唑胺600 mg/d以及乙胺丁醇15 mg·kg^-1·d^-1，口服；疗程持续至痰培养阴转后至少1年^{［1 2 3 4， 126， 190］}。（2）重度蟾分枝杆菌病（涂片阳性、有空洞、病灶范围广泛、临床症状重或伴全身病变）的治疗方案：克拉霉素500~1 000 mg/d（体重<50 kg时用500 mg/d）或阿奇霉素250~500 mg/d、利福布汀300 mg/d或利福平450~600 mg/d（体重<50 kg时用450 mg/d）、莫西沙星400 mg/d或利奈唑胺600 mg/d以及乙胺丁醇15 mg·kg^-1·d^-1，口服；治疗开始3个月应用阿米卡星肌内注射、静脉滴注或雾化吸入，疗程持续至痰培养阴转后至少1年^{［1 2 3 4， 126， 190］}。

对于局限于单侧肺部病灶以及可以耐受手术者，经过内科治疗效果不佳时行外科手术治疗，术后继续抗NTM治疗直至痰分枝杆菌培养阴转至少1年后可以停药^{［1 2 3 4， 181 182 183 184 185］}。对于肺外蟾分枝杆菌病内科治疗效果不佳者，可积极考虑外科手术治疗，术后继续抗NTM治疗直至细菌学治愈和（或）临床治愈^{［1 2］}。

4.瘰疬分枝杆菌（M. scrofulaceum）病：瘰疬分枝杆菌是常见的致病NTM，可引起儿童淋巴结病、播散性瘰疬分枝杆菌病、肺病、皮肤和软组织病^{［1 2 3 4， 18， 43， 58， 191 192 193］}。药敏试验结果显示瘰疬分枝杆菌是NTM中耐药性较高的菌种之一，仅对氯法齐明敏感，对利福平耐药；克拉霉素、环丙沙星、乙胺丁醇对其有一定的抗菌活性^{［1 2 3， 159， 191 192 193］}。

推荐瘰疬分枝杆菌病的治疗方案为：含氯法齐明100~200 mg/d、克拉霉素500~1 000 mg/d（体重<50 kg时用500 mg/d）或阿奇霉素250~500 mg/d、环丙沙星1 000 mg/d和乙胺丁醇15 mg·kg^-1·d^-1，口服；疗程持续至痰培养阴转后至少1年^{［1 2 3， 194 195］}。

对于局限于单侧肺部病灶以及可以耐受手术者，经过内科治疗效果不佳可行外科手术治疗，术后继续抗NTM治疗直至痰分枝杆菌培养阴转至少1年后可以停药^{［1 2 3 4， 181 182 183 184 185］}。对于肺外瘰疬分枝杆菌病内科治疗效果不佳者，可积极考虑外科手术治疗，术后继续抗NTM治疗直至细菌学治愈和（或）临床治愈^{［1 2 3， 194 195］}。

5.脓肿分枝杆菌复合群（M. abscessus complex，MABC）病：MABC由3个亚种组成：脓肿分枝杆菌脓肿亚种（M. abscessussubsp.abscessus）、脓肿分枝杆菌马赛亚种（M. abscessussubsp.massiliense）和脓肿分枝杆菌博莱亚种（M. abscessussubsp.bolletii）^［8］。MABC的地域分布差异较大，但仍然是NTM中仅次于MAC的致病菌种，在我国也是如此^{［1 2 3 4， 6 7， 18， 43， 45］}。近年的研究结果表明，MABC病可在人与人之间进行传播，尤其是囊性肺纤维化患者，可能是通过气溶胶或污染物传播^{［21 22］}。MABC是引起肺病、皮肤病变、播散性病变等的主要NTM菌种之一 ^{［1 2 3 4， 33， 58， 196］}。克拉霉素、阿奇霉素、阿米卡星、亚胺培南/西司他丁、头孢西丁和替加环素对MABC具有较强的抗菌活性，利奈唑胺、米诺环素和利福布汀对其有一定的抗菌作用，环丙沙星和莫西沙星的抗菌活性较弱；而其对异烟肼、利福平和乙胺丁醇天然耐药，大多对复方磺胺甲噁唑和氯法齐明耐药［84， 137， 139 140， 143， 152， 154， 157 158， 197 198 199］。近年来，MABC病临床治疗的研究较为活跃，根据药敏试验结果选用多药联合治疗方案取得了一定的疗效［153， 162， 200 201 202 203 204 205 206 207 208］。

推荐MABC病的治疗方案如下：（1）MABC肺病的治疗方案：克拉霉素敏感或诱导型大环内酯类耐药患者［1 2 3 4， 153， 157 158， 162， 200 201 202 203， 205， 207 208］：①初始阶段：阿米卡星15 mg·kg^-1·d^-1，1次/d，静脉滴注；替加环素50 mg/次，2次/d，静脉滴注；亚胺培南/西司他丁1 g/次，2次/d，静脉滴注；克拉霉素500 mg/次，2次/d或口服阿奇霉素250~500 mg/d，口服（注：若以上注射类药物不能使用时，可选用头孢西丁200 mg·kg^-1·d^-1，分3次给药，静脉滴注，最大量不超过12 g/d）。该阶段至少1个月以上，建议可延长至3~6个月。②延续阶段：阿米卡星雾化吸入制剂400 mg/次，2次/d，雾化；克拉霉素500 mg/次，2次/d或口服阿奇霉素250~500 mg/d，口服；利奈唑胺600 mg/d，口服；米诺环素100 mg/次，2次/d，口服；环丙沙星1 000 mg/d或莫西沙星400 mg/d，口服；利福布汀300 mg/d或氯法齐明100~200 mg/d或复方新诺明960 mg/次，2次/d，口服。疗程持续至痰培养阴转后至少1年。大环内酯类高度耐药患者［1 2 3 4， 153， 157 158， 162， 200 201 202 203， 205， 207 208］：①初始阶段：阿米卡星15 mg·kg^-1·d^-1，1次/d，静脉滴注；替加环素50 mg/次，2次/d，静脉滴注；亚胺培南/西司他丁1 g/次，2次/d，静脉滴注；头孢西丁200 mg·kg^-1·d^-1，分3次给药，静脉滴注，最大量不超过12 g/d。该阶段至少1个月以上，建议可延长至3~6个月。②延续阶段：阿米卡星雾化吸入制剂400 mg/次，2次/d，雾化；利奈唑胺600 mg/d，口服；米诺环素100 mg/次，2次/d，口服；环丙沙星1 000 mg/d或莫西沙星400 mg/d，口服；利福布汀300 mg/d或氯法齐明100~200 mg/d或复方新诺明960 mg/次，2次/d，口服。疗程持续至痰培养阴转后至少1年。对于局限于单侧肺部病灶以及可以耐受手术者，经过内科治疗效果不佳可行外科手术治疗，术后继续抗NTM治疗直至痰分枝杆菌培养阴转至少1年后可以停药^{［1 2 3 4， 181 182 183 184 185］}。（2）MABC皮肤、软组织、淋巴结和骨病的治疗方案^{［1 2 3， 153， 204， 206， 208 209 210］}：阿米卡星15 mg·kg^-1·d^-1，1次/d，静脉滴注，或阿米卡星雾化吸入制剂400 mg/次，2次/d，雾化；亚胺培南/西司他丁1 g/次，2次/d，静脉滴注；头孢西丁200 mg·kg^-1·d^-1，分3次给药，静脉滴注，最大量不超过12 g/d；克拉霉素1 000 mg/d或阿奇霉素250 mg/d，口服。若克拉霉素或阿奇霉素耐药选用利奈唑胺600 mg/d或米诺环素100 mg/次，2次/d，口服。疗程至少4个月，骨病患者的疗程至少6个月。对于病灶广泛、脓肿形成及药物疗效不佳者，可积极采用外科清创术或异物清除处理^{［1 2］}。

6.龟分枝杆菌（M.chelonae）病：龟分枝杆菌是较为常见的致病性NTM菌种，在我国也不少见^{［1 2 3 4， 6 7， 18， 43， 45］}。龟分枝杆菌常引起皮肤、软组织和骨病，对免疫功能受损患者可引起播散性龟分枝杆菌病，龟分枝杆菌肺病、淋巴结病等相对较为少见^{［1 2， 74， 211］}。龟分枝杆菌分离株对克拉霉素、阿奇霉素、阿米卡星、利奈唑胺、亚胺培南/西司他丁和替加环素敏感；环丙沙星、莫西沙星和氯法齐明对其抗菌活性较弱。龟分枝杆菌对异烟肼、利福平和头孢西丁天然耐药；大多数菌株对多西环素、米诺环素和复方磺胺甲噁唑耐药 ^{［1 2 3， 137， 143， 212］}。

推荐龟分枝杆菌病的治疗方案如下：（1）龟分枝杆菌肺病的治疗方案^{［1 2 3， 33， 126， 186 187］}：①初始阶段：阿米卡星15 mg·kg^-1·d^-1，1次/d，静脉滴注；替加环素50 mg/次，2次/d，静脉滴注；亚胺培南/西司他丁1 g/次，2次/d，静脉滴注；克拉霉素500 mg/次，2次/d或口服阿奇霉素250~500 mg/d，口服。该阶段至少1个月以上，建议可延长至3~6个月。②延续阶段：阿米卡星雾化吸入制剂400 mg/次，2次/d，雾化；克拉霉素500 mg/次，2次/d或口服阿奇霉素250~500 mg/d，口服；利奈唑胺600 mg/d，口服；环丙沙星1 000 mg/d或莫西沙星400 mg/d，口服；氯法齐明100~200 mg/d，口服。疗程持续至痰培养阴转后至少1年。对于局限于单侧肺部病灶以及可以耐受手术者，经过内科治疗效果不佳可行外科手术治疗，术后继续抗NTM治疗直至痰分枝杆菌培养阴转至少1年后可以停药^{［1 2 3 4， 181 182 183 184 185］}。（2）龟分枝杆菌皮肤、软组织和骨病的治疗方案^{［1 2， 33， 77， 213］}：阿米卡星15 mg·kg^-1·d^-1，1次/d，静脉滴注，或阿米卡星雾化吸入制剂400 mg/次，2次/d，雾化；亚胺培南/西司他丁1 g/次，2次/d，静脉滴注；替加环素50 mg/次，2次/d，静脉滴注；克拉霉素1 000 mg/d或阿奇霉素250 mg/d，口服。若克拉霉素或阿奇霉素耐药可选用环丙沙星1 000 mg/d或莫西沙星400 mg/d或氯法齐明100~200 mg/d，口服。疗程至少4个月，骨病患者的疗程至少6个月。对于病灶广泛、脓肿形成及药物疗效不佳者，可积极采用外科清创术或异物清除处理^{［1 2］}。

7.偶发分枝杆菌（M.fortuitum）病：偶发分枝杆菌是比较常见的致病性NTM菌种，在欧洲、北美、南美及太平洋地区等均为常见菌种，在我国也不少见^{［1 2 3 4， 6 7， 17 18， 43］}。偶发分枝杆菌常引起皮肤、软组织和骨病，偶发分枝杆菌肺病、淋巴结病、播散性病变较为少见 ^{［1 2， 214 215］}。偶发分枝杆菌对克拉霉素、阿米卡星、环丙沙星、亚胺培南/西司他丁、替加环素、米诺环素和复方磺胺甲噁唑敏感，对异烟肼、利福平、乙胺丁醇、头孢西丁和氯法齐明耐药；莫西沙星、利福布汀、利奈唑胺和多西环素对其有一定的抗菌活性，阿奇霉素对其抗菌活性较弱^{［1 2 3， 137， 143， 212， 216 217］}。

推荐偶发分枝杆菌病的治疗方案如下：（1）偶发分枝杆菌肺病的治疗方案^{［1 2， 33， 126， 186 187］}：①初始阶段：阿米卡星15 mg·kg^-1·d^-1，1次/d，静脉滴注；替加环素50 mg/次，2次/d，静脉滴注；亚胺培南/西司他丁1 g/次，2次/d，静脉滴注；克拉霉素500 mg/次，2次/d，口服。该阶段至少1个月以上，建议可延长至3~6个月。②延续阶段：阿米卡星雾化吸入制剂400 mg/次，2次/d，雾化；克拉霉素500 mg/次，2次/d，口服；环丙沙星1 000 mg/d或莫西沙星400 mg/d，口服；米诺环素100 mg/次，2次/d，口服；复方新诺明960 mg/次，2次/d，口服。疗程持续至痰培养阴转后至少1年。对于局限于单侧肺部病灶以及可以耐受手术者，经过内科治疗效果不佳可行外科手术治疗，术后继续抗NTM治疗直至痰分枝杆菌培养阴转至少1年后可以停药^{［1 2 3 4， 181 182 183 184 185］}。（2）偶发分枝杆菌皮肤、软组织和骨病的治疗方案^{［1 2 3， 33， 77， 214］}：阿米卡星15 mg·kg^-1·d^-1，1次/d，静脉滴注，或阿米卡星雾化吸入制剂400 mg/次，2次/d，雾化；亚胺培南/西司他丁1 g/次，2次/d，静脉滴注；替加环素50 mg/次，2次/d，静脉滴注；克拉霉素1 000 mg/d，口服。若克拉霉素耐药可选用环丙沙星1 000 mg/d，或米诺环素100 mg/次，2次/d，或复方新诺明960 mg/次，2次/d，口服。疗程至少4个月，骨病患者的疗程至少6个月。对于病灶广泛、脓肿形成及药物疗效不佳者，可积极采用外科清创术或异物清除处理^{［1 2］}。

（四）治疗转归与监测

1.治疗转归^{［4， 218 219］}：（1）细菌学阴转：连续3次痰NTM培养阴性，每次间隔至少1个月，阴转时间以首次阴转的时间计算。若无痰则一次支气管冲洗液或灌洗液NTM培养阴性即为阴转。（2）细菌学治愈：在细菌学阴转后，再连续多次NTM培养为阴性，直至抗分枝杆菌治疗结束。（3）临床治愈：抗分枝杆菌治疗期间临床症状改善，且持续至治疗结束，但没有细菌学阴转或细菌学治愈的证据。（4）痊愈：完成了抗NTM治疗疗程，且同时满足细菌学治愈和临床治愈的标准。（5）治疗失败：抗分枝杆菌治疗≥12个月，细菌学阴转后又出现培养同一种NTM 2次及以上阳性或培养一直不能阴转者。（6）细菌学复发：抗NTM治疗结束后，至少2次培养出和（或）分子生物学检测出与此次相同的致病性NTM菌株。必要时，可采用基因分型技术区分复发还是再感染。（7）死亡：抗NTM治疗期间任何原因引起的死亡。

2.治疗监测^{［4， 220 221］}：为保证患者治疗的依从性、评价疗效和及时发现处理药物不良反应，对所有纳入治疗的NTM病患者均需进行治疗监测，包括药物安全性监测和管理等，及时发现并处理抗NTM药物的不良反应。多数抗分枝杆菌药物为广谱抗菌药物，长期应用需警惕二重感染的发生。每个月查血常规、肝肾功能、血电解质、尿常规和体重等，每2个月行痰抗酸菌涂片、分枝杆菌培养和影像学检查等。使用阿米卡星时应每个月监测听力，应用乙胺丁醇和利奈唑胺应每月监测视野和色觉等，使用环丙沙星、莫西沙星、氯法齐明、克拉霉素及阿奇霉素等时应每个月进行心电图检查。应注意药物之间的相互作用，如利福平与克拉霉素，利福平与喹诺酮类药物，利福平、利福布汀与抗逆转录病毒药物等。

十、NTM病的预防

加强健康教育，了解NTM病的危害和传播方式，养成良好的卫生习惯。及时发现和治愈传染源，减少与NTM病患者的接触，做好人际间传播的防护。增加机体抵抗力，降低对NTM的易感性。

防止医院内NTM感染至关重要，关键是要做好医院用水和医疗器械的消毒工作。消毒液的配制必须严格按要求进行，规范操作。医疗器械消毒后最好采用灭菌水冲洗，以防止二次污染^{［1 2］}。对留置中心导管的患者，特别是骨髓移植接受者，应避免让自来水接触或污染其导管。自动内镜冲洗仪器及人工清洗均应避免使用自来水，应用酒精进行最后冲洗。避免使用氯化苯甲烷铵（如烷基二甲基苄基氯化铵）作为局部注射的皮肤消毒剂，因为脓肿分枝杆菌等NTM可在其中继续生长^{［1 2 3］}。对侵入性操作和外科手术等均应严格按规章制度执行。外科手术时应注意^{［1 2 3］}：（1）在手术室不使用自来水或自来水来源的冰块，特别是心脏外科或扩大的乳房成形术期间；（2）不用自来水冲洗或污染开放性伤口；（3）门诊进行整形外科手术，如抽脂或扩大的乳房成形术，必须严格遵守无菌操作规程。在收集痰标本前，不要让患者饮用自来水或用自来水漱口。

对于HIV感染或艾滋病患者，可以考虑预防性使用抗生素，以减少发生播散性MAC病的可能。CD₄ T细胞<50个/μl的HIV感染或艾滋病患者均需进行预防性治疗，尤其是有机会感染病史的患者，推荐的预防性治疗方案：首选阿奇霉素1 200 mg（1次/周），次选药物为克拉霉素1 000 mg/d，若患者不能耐受大环内酯类药物，则可选用利福布汀300 mg/d；当CD₄ T细胞>100个/μl且维持3个月以上可以停止预防性治疗；当CD₄ T细胞再次<50个/μl，应重新启动预防性治疗^{［1 2］}。

应密切关注城市饮用水中NTM污染问题，严格对饮用水进行消毒处理，预防NTM从环境传播到人。在做好预防工作的同时还要注意加强NTM的检测工作，开展NTM菌种鉴定及药物敏感性试验，以提高对NTM病的诊治水平。

专家组成员（排名不分先后）：李亮、唐神结、杜建、陈效友、初乃惠、高孟秋、李传友、黄海荣、周新华、丁卫民、段鸿飞、侯代伦、黄学锐、马丽萍、贺伟、刘荣梅、刘盛盛、于佳佳（首都医科大学附属北京胸科医院 北京市结核病胸部肿瘤研究所）；严晓峰、杨松（重庆市公共卫生医疗救治中心）；吴妹英、张建平、王霞芳、唐佩军、时翠林（苏州市第五人民医院）；谭守勇（广州市胸科医院）；吴琦、梅早仙（天津市海河医院）；沙巍、顾瑾、范琳、刘一典、郝晓晖、姚岚（同济大学附属上海市肺科医院）；宋言峥（上海市公共卫生临床中心）；徐金田（杭州师范大学附属医院）；郭述良（重庆医科大学附属第一医院）；黄朝林、陈南山、周勇、聂琦（武汉市金银潭医院）；彭鹏、袁保东、杜鹃（武汉市肺科医院）；纪滨英、王莲芝、郭春辉（哈尔滨市胸科医院）；林明贵（清华大学附属北京长庚医院）；蔡青山（杭州市红十字会医院）；吴桂辉（成都市公共卫生临床医疗中心）；陈晓红（福州肺科医院）；朱友生（安徽省铜陵市卫生健康委员会）；段慧萍（太原市第四人民医院）；李明武（昆明市第三人民医院）

参考文献：略