男性无促性腺激素是什么病？EAU性健康和生殖健康指南

男性无促性腺激素是什么病？EAU性健康和生殖健康指南图1：睾丸激素产生的生理学垂体通过分泌促黄体生成素（LH）来调节睾丸活动，黄体生成素（LH）调节脑质细胞和卵泡刺激素（FSH）的产生，卵泡刺激素主要控制精子在精子小管中的精子产生[35，36]。促性腺激素的产生和分泌受下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）的刺激，并被性类固醇和抑制素B的中枢作用介导的负反馈抑制（图1）[35，36]。促性腺激素释放激素以脉动方式分泌，并由下丘脑神经元（包括促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和β内啡肽神经元）的活性负控制[35，36]。相反，kisspeptin-1（Kiss-1）神经元，神经激肽-B和速激肽-3参与GnRH刺激。瘦素参与Kiss-1信号传导的激活[37]。正常睾丸中约有25mg睾酮，平均每天分泌5-10mg睾酮[35，36]。睾丸还产生较少量的其他雄激素，如雄烯二酮和二氢睾酮（DHT）。少量性腺外睾酮来源于循环中的弱肾上腺雄激素前体脱氢表雄酮

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3. 男性性腺功能减退症

男性性腺功能减退症的流行病学和患病率

男性性腺功能减退症与睾丸功能下降、雄激素产生减少和/或精子产生受损有关[5]。这是由于睾丸功能差或下丘脑 -垂体轴对睾丸的刺激不足所致。还描述了几种导致雄激素作用受损的先天性或获得性疾病[5]。性腺功能减退症可能对多个器官功能和生活质量（QoL）产生不利影响[6]。晚发性腺功能减退症（LOH）是老年男性的一种临床疾病，根据定义，其必须包括持续的特异性症状和睾酮缺乏的生化证据[5，7]。晚发性性腺功能减退症通常在没有可识别的典型性腺功能减退症病因的情况下被诊断出来，随着年龄的增长而变得更加普遍，通常发生在>40岁的男性中，但并非完全发生。男性性腺功能减退症也被称为睾酮缺乏症。小组同意使用“男性性腺功能减退症”一词，这可能更好地反映和解释潜在的病理生理学。同样，小组还同意继续使用睾丸激素治疗这一术语。本指南专门针对成年男性性腺功能减退症（也称为LOH）的管理。还提供了一些与先天性或青春期前性腺功能减退症相关的见解并进行了总结。

性腺功能减退症的患病率随着年龄的增长而增加，主要原因是中心性肥胖、其他合并症（例如糖尿病）和整体健康状况不佳[8]。在健康老龄化的男性中，睾丸激素只有很小的逐渐下降;直到80岁，衰老占性腺功能减退症的百分比较低[8]。在40-79岁的男性中，有症状的性腺功能减退症的发生率在2.1-5.7%之间变化[9-11]。据报道，性腺功能减退症的发病率为每年每1，000人12.3例和11.7例[9，12]。性腺功能减退症在特定人群中患病率很高，包括2型糖尿病（T2DM）、代谢综合征（MetS）、肥胖、心血管疾病（CVD）、慢性阻塞性肺疾病、肾脏疾病和癌症[11]。睾酮水平低在T2DM男性中很常见[13]，据报道，T2DM患者性腺功能减退症的患病率较高（42%）[14]。

Klinefelter综合征是一种与47，XXY核型相关的三体性，是原发性性腺功能减退症（高促性腺激素性腺功能减退症）最常见的遗传病因，全球患病率为1/500-1，000活产男性[15-17]。然而，<50%的Klinefelter综合征患者在其一生中被诊断出来[18]。

身体成分、代谢特征

低睾酮水平在肥胖男性中很常见。与睾丸激素水平足够水平的男性相比，男性性腺功能减退症与更大比例的脂肪量和较少的瘦体重相关[19]。有大量证据表明，睾酮水平低与内脏肥胖增加密切相关，但也会导致肝脏和肌肉中脂质沉积，并与动脉粥样硬化相关[19]。体外研究表明，性腺功能减退症会损害皮下脂肪库对葡萄糖和甘油三酯的摄取[19]。这增强了葡萄糖和甘油三酯对异位脂肪库的摄取。睾酮治疗与体脂百分比降低和瘦体重增加有关[20]。一项注册研究的数据表明，在11年的时间里，长效肌内注射十一酸睾酮治疗与体重显著但逐渐减轻以及腰围减少有关[21]。睾酮还可以降低肝脏脂肪含量和肌肉脂肪储存[19]。

代谢综合症/2型糖尿病

代谢综合征 （MetS） 的特征是几个特定成分，包括腰围增加、血脂异常、高血压和葡萄糖耐量受损。性腺功能减退症与中心性肥胖、高血糖、胰岛素抵抗和血脂异常[低高密度脂蛋白（HDL）]胆固醇、总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和甘油三酯升高、高血压和T2DM易感性（均为MetS的组成部分）有关[22]。几项随机对照试验（RCT）显示，睾酮治疗可改善胰岛素抵抗和高血糖，降低胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇[23-27]。在一些随机对照试验和注册试验中，睾酮治疗在性腺功能减退T2DM中改善了血糖控制;然而，随机对照试验和meta分析尚无确凿证据[24，28，29]。最近一项大型安慰剂对照随机对照CT显示，1，007例糖耐量受损或新诊断为T2DM且总睾酮<14 nmol/L，显示无论生活方式方案如何，2年的睾酮治疗都降低了T2DM患者的比例[30]。同样，先前发表的一项注册研究报告称，睾酮治疗与T2DM缓解及时相关[28]。高密度脂蛋白胆固醇可能会随着睾丸激素治疗而降低、保持不变或增加。与未治疗的男性相比，MetS和低睾酮男性的睾酮治疗已被证明可降低死亡率[31，32]，但没有确凿的证据。

勃起功能障碍（ED）在患有MetS和T2DM的男性中很常见（高达70%的患者）。ED 的病因是多因素的，30% 的 ED 男性同时存在睾酮缺乏性腺功能减退症。有证据表明，对于T2DM患者，这仅见于睾酮水平明显降低（<8 nmol/L或2.31 ng/mL）的男性[33]。从病理生理学的角度来看，据报道，这是因为ED主要由血管和神经性疾病引起，因此在没有确诊血管疾病的男性中不太可能。因此，对于 ED 患者的男性，应进行 MetS 筛查。同样，ED 和糖尿病患者可以接受睾酮测量。T2DM睾酮治疗的安慰剂对照随机对照试验显示和满意度有所改善，但勃起功能未得到改善[24，33]。该组患者存在多种共病可能会混淆对单独睾酮治疗的反应。一项针对T2DM男性的长期注册研究显示，胃肠外十一酸睾酮治疗导致11年随访期间3/3的患者进入糖尿病缓解期[34]。一项为期2年的十一酸睾酮与安慰剂对照试验显示，睾酮治疗显著降低了999名低睾酮（<14 nmol/L）男性从糖尿病前期进展为显性T2DM[30]。

睾酮产生的生理学

垂体通过分泌促黄体生成素（LH）来调节睾丸活动，黄体生成素（LH）调节脑质细胞和卵泡刺激素（FSH）的产生，卵泡刺激素主要控制精子在精子小管中的精子产生[35，36]。促性腺激素的产生和分泌受下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）的刺激，并被性类固醇和抑制素B的中枢作用介导的负反馈抑制（图1）[35，36]。促性腺激素释放激素以脉动方式分泌，并由下丘脑神经元（包括促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和β内啡肽神经元）的活性负控制[35，36]。相反，kisspeptin-1（Kiss-1）神经元，神经激肽-B和速激肽-3参与GnRH刺激。瘦素参与Kiss-1信号传导的激活[37]。正常睾丸中约有25mg睾酮，平均每天分泌5-10mg睾酮[35，36]。睾丸还产生较少量的其他雄激素，如雄烯二酮和二氢睾酮（DHT）。少量性腺外睾酮来源于循环中的弱肾上腺雄激素前体脱氢表雄酮（DHEA），但其对男性每日睾酮产生的特异性贡献有限[38，39]。在生理学方面，DHT形成占睾酮代谢的6-8%，血浆睾酮/DHT的比例约为1：20[35，36]。最后，睾酮及其前体Δ4雄烯二酮可以通过P450芳香化酶芳香化为其他生物活性代谢物，如雌酮（E1）和17-β雌二醇（E2），日产量约为45μg[35，36]。间质细胞还可以直接产生少量雌激素并将其释放到血液中，日产量为5-10μg（高达循环雌激素的20%）[40]。

图1：睾丸激素产生的生理学

GnRH =促性腺激素释放激素;LH = 黄体生成素;FSH = 卵泡刺激素;

T =睾酮;E2 = 17-β-雌二醇;DHT = 脱氢表雄酮;CRH = 促肾上腺皮质激素释放激素。

睾酮的循环和运输

在健康男性中，60-70%的循环睾丸激素与高亲和力性激素结合球蛋白（SHBG）结合，SHBG是肝脏产生的蛋白质，可防止其结合的睾丸激素亚级成分的生物作用。剩余的循环睾酮与低亲和力、高容量结合蛋白（白蛋白、α-1酸性糖蛋白和皮质类固醇结合蛋白）结合，只有1-2%的睾酮仍未结合蛋白[41]。人们普遍认为，与低亲和力蛋白结合的睾酮在许多器官的毛细血管床中很容易解离，从而解释了所谓的“生物可利用”睾酮[41]。重要的是要认识到，一些临床状况和衰老本身可以改变SHBG水平，从而改变循环总睾酮水平（表1）。因此，如果不加以识别，这些因素可能导致对男性雄激素状态的错误估计。因此，当需要时（表1），应检测SHBG并计算游离睾酮。

表1：与SHBG循环水平增加或减少有关的主要因素

与SHBG循环水平增加或减少相关的主要因素
SHBG增加	• 药物：抗惊厥药、雌激素、甲状腺激素 • 甲状腺功能亢进症 • 肝脏疾病 • 老化 • 吸烟 • 艾滋病/艾滋病毒
SHBG 降低	• 药物：生长激素 （GH）、糖皮质激素、睾酮、合成代谢雄激素类固醇 • 甲状腺功能减退症 • 肥胖 • 肢端肥大症 [42] • 库欣病 • 胰岛素抵抗（MetS/T2DM） • 非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD）， • 肾病综合征

雄激素受体

睾酮和DHT通过激活特定的核受体发挥其生物学作用。雄激素受体（AR）基因定位于X染色体（Xq11-12）上，编码在8个外显子中[43]。外显子1在其蛋白质的N端反激活结构域中包括两个编码聚谷氨酰胺（CAG）和聚甘氨酸（GGN）的多态性三核苷酸重复片段。AR的活性与CAG重复链的长度成反比[43]。然而，AR CAG重复次数在性腺功能减退症状或睾酮缺乏的临床管理中的具体作用尚不清楚[44，45]。一项随机对照试验显示，CAG重复次数越高，空腹胰岛素、甘油三酯和舒张压的变化呈正相关，这表明受体越敏感，获益越大[46]。

睾酮在男性性健康和生殖健康中的作用

性发育和成熟

胎儿睾丸中的睾酮产生始于SRY基因表达后妊娠8-9周之间，SRY基因调节未分化性腺脊进入睾丸的组织[47]。在妊娠早期，睾丸通过胎盘人绒毛膜促性腺激素（hCG）刺激的Leydig细胞分泌雄激素来驱动内部和外部生殖器的男性化。在胎儿生命期间，睾酮主要控制内生殖器和睾丸下降的分化（睾丸的消退），而DHT主要参与外生殖器的发育[48]。在青春期，下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴的再激活允许第二性征的发育、精子发生成熟，并伴有其他激素轴的贡献，完成青春期生长突增[5，49]。芳香酶缺乏和雌激素受体不敏感的临床模型表明，睾酮转化为雌二醇对于骨骺闭合和生长停滞至关重要[50]。

性功能

睾酮参与调节男性性反应的所有步骤。性想法和动机被普遍认为是男性性行为中睾丸激素依赖性最强的方面[20]。欧洲男性衰老研究（EMAS）是一项基于人群的调查，纳入了来自8个欧洲国家的3，369名年龄在40-79岁之间的受试者，结果显示，性症状，特别是障碍、ED和早晨勃起频率降低，是与年龄相关的睾丸激素下降相关的最特异症状[10]。在性功能障碍咨询患者中也报告了类似的发现[51]。因此，包括杏仁核、内侧视前区、下丘脑室旁核和导水管周围灰质在内的多个脑区域表达雄激素受体[51，52]。实验和临床研究都证明睾丸激素在调节功能方面起着至关重要的作用。特别是，睾酮控制勃起所需的结构完整性，以及海绵体内的几种酶活性，包括对一氧化氮（NO）形成的积极作用和对Ras同源基因家族成员A/Rho相关激酶（RhoA/ROCK）途径活性的负面影响[51，53]。睾酮还参与肾上腺素能反应和海绵状平滑肌细胞更新[51，53]。尽管一些作者认为睾酮在调节磷酸二酯酶5（PDE5）表达和活性方面具有积极作用，但其他作者也表明雌激素在该途径中具有抑制作用[51，54]。

更有限的证据表明，睾酮在调节射精方面可能起作用，作用于中枢或外周水平。雄激素受体在几个参与射精反射控制的中枢脊柱和超脊柱区域表达[55]。此外，男性生殖道表达NO-PDE5和RhoA/ROCK通路，这些通路由睾酮调节[55]。

男性性腺功能减退症的分类和原因

男性性腺功能减退症可根据潜在问题的起源分为原发性（如果是睾丸功能不全的结果）或继发性（如果是垂体或下丘脑功能障碍）（表 2）。

原发性性腺功能减退症也称为高促性腺激素性腺功能减退症，因为垂体试图通过增加中枢刺激来补偿睾丸功能障碍。相反，在继发性性腺功能减退症中，促性腺激素刺激不充分，通常促性腺激素水平不正常或降低[5，36]。另有报道称，一种代偿性腺功能减退症或亚临床型性腺功能减退症，其特征为睾酮血清水平正常和LH生成升高[56];后一种疾病的临床意义尚不清楚[56-58]。最后，性腺功能减退症也可能由多种疾病引起，导致对睾酮及其代谢物的敏感性/不敏感性降低[5，36]（表 2）。这种基于性腺功能减退症病因的分类使临床医生能够充分选择适当的治疗方法。在继发性性腺功能减退症患者中，理论上可以通过充分治疗实现生育能力和睾酮正常化，而在原发性性腺功能减退症中，只能考虑睾酮治疗，这会由于抑制HGP轴而损害生育能力[5，36]（表 2）。然而，还应该认识到，性腺功能减退症的症状和体征同样独立于疾病的起源部位。相反，性腺功能减退症的发病年龄会影响临床表型[37]。因此，当问题早期开始时，例如在胎儿生命期间，临床表型可以从几乎完全的女性表型（例如，完全雄激素不敏感或酶缺陷阻断雄激素合成）到男性化中的各种缺陷。如果由于较轻的中枢性腺功能减退症（孤立性低促性腺激素性腺功能减退症 [IHH]）或外周缺陷（例如在 Klinefelter 综合征中）导致性腺功能减退症出现青春期前或青春期周围期，则可能存在伴有整体 eunochoid 表型的青春期延迟。最后，当性腺功能减退症在青春期后发生时，尤其是随着年龄的增长（即LOH;见下文），症状可能较轻，并且经常与衰老过程本身混淆[5，37]。

2017年，Grossmann和Matsumoto提出了一种新的成年男性性腺功能减退症分类，区分了功能性腺功能减退症与器质性腺功能减退症[59]。因此，器质性性腺功能减退症的特征是任何经证实的影响 HPG 轴的病理，应使用常规药物（即促性腺激素或睾酮治疗）进行治疗。相反，功能性性腺功能减退症是基于 HPG 轴上没有任何公认的器质性改变，应首先通过解决或改善相关的共病进行治疗。这些指南是指经过验证的成年男性性腺功能减退症国际分类。

越来越多的证据表明，尽管男性和女性在严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染（COVID-19）中的患病率相似，但与女性相比，男性通常表现较差[60]。这种性别差异背后的可能机制尚不完全清楚。睾酮可以调节血管紧张素转换酶2（ACE2）的组织表达和跨膜蛋白酶丝氨酸2（TMPRSS2）的转录，这两者都涉及病毒细胞内化过程，这表明雄激素有可能在解释上述性别差异方面发挥作用[61，62]].有趣的是，新出现的数据似乎表明，2019男性循环睾酮水平较低而非升高更常与较差的临床结局相关[63-70]。这并不奇怪，因为ACE2在包括睾丸在内的多个组织中表达，并且ACE2受体已被证明存在于精管细胞以及精子和Leydig和Sertoli细胞上，其中SARS-CoV-2可能导致睾丸激素和精子产生受损[71，72]。此外，也有人提出，该病毒可导致睾丸局部强烈炎症反应，支持病毒性睾丸炎的发展，最终演变为血管炎或自身免疫反应，从而导致睾丸损伤和睾丸激素生成受损[71，72]。

低睾酮是否直接导致更糟糕的COVID-19结果仍然是激烈辩论的目标。因此，不能排除在病毒感染急性期低睾酮作为一种适应性和弹性机制，通过关闭睾酮依赖性功能（包括生殖和/或身体和性活动）来减轻外部侮辱的可能性，而这些功能在躯体状况恶化时是不需要的[73，74]。对于迟发性性腺功能减退症，也提出了类似的考虑因素[75]。因此，评估COVID-19康复阶段受试者的研究显示，大多数病例的睾丸激素水平恢复[76]或持续低[77]。此外，尚无关于睾酮治疗在疾病急性期的作用的信息。然而，从SARS-CoV2感染中恢复的男性受试者应进行准确的随访，以排除任何长期的男科后果，包括精子和睾丸激素产生的损害。

表2：男性性腺功能减退症的分类

原发性性腺功能减退症（高促性腺激素性腺功能减退症）
先天性或发育障碍
常见原因	不常见病因
克兰费尔特综合征	- 罕见的染色体异常 - XX男性综合征 - 47 XYY综合征 - 48 XXYY综合征 - 21 三体性（唐氏综合症） - 努南综合征 - 常染色体易位1 - 睾酮生物合成缺陷 - CAH（睾丸肾上腺静息肿瘤） - 性发育障碍（性腺发育不良） - LHR基因突变 - 肌强直性营养不良（包括I型和II型） - 未矫正的隐睾症（包括INSL3和LGR8突变） - 双侧先天性无睾症 - 镰状细胞病 - 肾上腺脑白质营养不良
获得性疾病
药物诱发	局部问题
- 化疗剂 烷化剂 甲氨蝶呤 - 睾酮合成抑制剂 - 酮康唑 - 氨基格鲁米特 - 米托坦 - 梅特拉蓬	- 双侧手术阉割或外伤 - 睾丸照射 - 睾丸炎（包括腮腺炎睾丸炎） - 自身免疫性睾丸衰竭 - 睾丸扭转 - 酒精/肝硬化 - 环境毒素
全身性疾病/伴有下丘脑/垂体影响的病症
- 慢性全身性疾病* - 慢性器官衰竭* - 糖皮质激素过量（库欣综合征）* - 老化* - 艾滋病毒 - 英文	- 恶性肿瘤 - 淋巴瘤 - 睾丸癌 - 脊髓损伤 - 血管炎 - 浸润性疾病（淀粉样变性;白血病）
继发性性腺功能减退症（低促性腺激素性腺功能减退症）
先天性或发育障碍
常见原因	不常见病因
- 血色病*	- 联合激素垂体缺乏症 - 特发性低促性腺激素性腺功能减退症 - （IHH）与变体： - 正常振荡 IHH - 卡尔曼综合征 - 分离的LH β基因突变 - 普拉德-威利综合征
获得性疾病
药物诱发	局部问题
- 雌激素 - 睾酮或雄激素合成代谢类固醇 - 孕激素（包括醋酸环丙孕酮） - 高催乳素血症诱导的药物 - 阿片类药物 - GnRH激动剂或拮抗剂 - 糖皮质激素	- 创伤性脑损伤 - 垂体肿瘤（微量/巨腺瘤） - 下丘脑肿瘤 - 垂体柄疾病 - 医源性 - 外科下皮切除术 - 垂体或颅脑照射 - 炎症和传染病 - 英文 - 淋巴细胞性垂体炎 - 垂体感染 - 肉芽肿性病变 - 结节病 - 韦格纳肉芽肿病 - 其他肉芽肿病 - 脑炎 - 朗格汉斯组织细胞增多症 - 局部问题导致的高催乳素血症（下丘脑-垂体肿块）
影响下丘脑/垂体的全身性疾病/病症
- 慢性全身性疾病* - 2型糖尿病/代谢综合征/代谢性疾病 - 艾滋病毒感染 - 英文 - 慢性器官衰竭 - 慢性炎症性关节炎 - 糖皮质激素过量（库欣综合征）* - 饮食失调* - 耐力运动 - 急性和危重疾病 - 老化*	- 脊髓损伤 - 输血相关性铁超负荷（β地中海贫血）
雄激素耐药性/睾酮生物活性降低
先天性或发育障碍
- 芳香酶缺乏症 - 肯尼迪病（脊柱和延髓肌肉萎缩）和CAG重复的其他扩展 - 部分或完全雄激素不敏感 - 5α II型还原酶（5αR）缺乏症
获得性疾病
药物诱发	局部问题
- 药物诱发的AR阻塞 - 甾体抗雄激素 - 醋酸环丙孕酮 - 螺内酯 - 非甾体抗雄激素 - 氟他胺 - 比卡鲁胺 - 尼鲁他胺 - 药物诱导的5α还原酶（5αR）活性阻断 - 非那雄胺 - 度他雄胺 - 药物诱导的ER阻滞剂 - 克罗米芬 - 他莫昔芬 - 雷洛昔芬 - 药物诱导的芳香酶活性阻断 - 来曲唑 - 阿那曲唑 - 依西美斯坦 - 增加 SHBG	- 乳糜泻

*作用条件以及导致原发性和继发性性腺功能减退症的中枢和外周水平。

1 不同的常染色体易位可导致罕见的性腺功能减退和不孕症病例。

晚发性腺功能减退症

睾酮的产生随着年龄的增长而下降。EMAS研究报告称，总睾酮每年（对数激素年龄）下降0.4%，游离睾酮（fT）每年下降1.3%[8]。晚发性性腺功能减退症是经常用于描述这种现象的术语，特别是在成年期发现性腺功能减退症。有证据表明，几种相关疾病和慢性合并症可干扰 HPG 轴，导致原发性性腺功能减退症的发展，或者更常见的是成年期继发性腺功能减退症的发展，从而显著影响睾酮的生理年龄依赖性下降。一项基于人群的观察性研究纳入了1，709例40-70岁男性，通过合并来自马萨诸塞州男性衰老研究（MMAS）的3个不同波次的数据，发现相关的共病和肥胖显著降低，而吸烟往往会增加总睾酮、游离睾酮和生物可利用的睾酮浓度[78]。同样，EMAS研究得出的数据也证实了这些发现[8，57]。基于这些数据和其他证据，最近引入了功能和器质性腺功能减退症的概念[59]。功能性腺功能减退症的诊断基于排除经典（器质性）病因。功能性性腺功能减退的主要原因是肥胖、合并症和衰老，前两种是大多数病例。慢性炎症中释放的炎性细胞因子，肥胖中释放的脂肪胞子碱和雌二醇，可抑制 HPG 轴。80岁以下衰老的作用似乎相对较小[59]。考虑到抑制HPG轴活动是功能性的，并且通过经验性措施（如体重减轻）可能逆转，睾酮治疗的必要性受到质疑[59]。

诊断评估

性腺功能减退患者的表型似乎与引起问题的病因无关，但更常受性腺功能减退症发病年龄的影响。当雄激素缺乏完全且在胎儿生命期间发生时，症状可能很剧烈，从几乎完全的女性表型（完全雄激素不敏感或酶缺陷阻断雄激素合成）到男性化和生殖器模糊的各种缺陷（小、尿道下裂和隐睾症）[5，36]].具有整体真翅目表型（体毛稀少、嗓音高嗓音和小睾丸、阴茎和前列腺）的青春期延迟是典型的由于较轻的中枢（孤立性HH）或外周缺损（例如Klinefelter综合征）而在青春期前或青春期周围表现出的缺陷[5，36]。当性腺功能减退症发生在成年期时，尤其是功能性性腺功能减退症，症状通常较轻，难以识别，并经常与衰老过程或慢性共病混淆[5，36]。一些非特异性临床特征，如疲劳、虚弱和能量下降，以及性障碍可能是临床表现。EMAS研究显示，性征三联征（包括低下、自发勃起减少和ED）通常与血清睾酮水平下降有关[10]。相反，心理和躯体症状的信息较少[10]。

LOH 诊断的主要依据包括与性腺功能减退症一致的体征和症状，以及两次或两次以上早晨血清总睾酮水平低的生化证据，用可靠的测定法进行测量。睾酮水平显示昼夜节律变化，在老年男性中持续存在[79，80]。同样，睾丸激素水平可能受到食物摄入的影响[81];因此，应在空腹条件下和早晨（07.00至11.00小时之间）测量血清总睾酮。在原发病理价值的情况下，应始终进行确认性测量，当然在开始任何睾丸激素治疗之前。

液相色谱-串联质谱（LC-MS / MS）代表了性类固醇评估的金标准和最准确的方法;然而，用于总睾酮评估的标准化自动化平台免疫检测显示，与LC-MS/MS具有良好的相关性[82]。相反，现有的免疫测定不能提供fT的准确估计;因此，不建议使用这些方法进行直接fT评估，应避免使用[41]。液相色谱-串联质谱仍然是fT测定的标准方法。或者，fT可以从特定的数学计算中得出，同时考虑到血清SHBG和白蛋白水平[83]（http://www.issam.ch/freetesto.htm）。

现有 meta 分析的数据表明，当基线水平> 12 nmol/L （3.5 ng/mL） 时，睾酮治疗无效。当睾酮水平< 12 nmol/L 时，可记录阳性结局，在有症状的性腺功能减退症患者中，阳性结局更高（< 8 nmol/L）。因此，在存在性腺功能减退症状的情况下，应考虑将12 nmol/L作为开始睾酮治疗的可能阈值[84，85]。如上所述，可能干扰SHBG水平的临床情况，应考虑评估fT以更好地估计实际雄激素水平（图2）。不幸的是，尽管其潜在的临床价值[86]，但临床研究没有经过验证的fT阈值，这代表了一个不确定的领域;然而，一些数据表明，fT水平<225 pmol/L（6.5 ng/dL）与性腺功能减退症状相关[10，51，87，88]。

当检测到病理性总睾酮水平时，LH的测定必须与催乳素（PRL）一起进行，以便正确定义潜在条件并排除可能的器质性原因（图2）。由于其对的负面影响，PRL也可以考虑作为降低患者的一线筛查。此外，在存在视觉障碍、头痛等特定症状[89，90]或确诊高催乳素血症时，需要进行垂体磁共振成像（MRI）扫描以及其他垂体激素评估。有限的证据表明，对于促性腺激素水平不足的重度性腺功能减退（<6 nmol/L，1.75 ng/mL）患者，也可进行垂体MRI检查（图 2）[89，90]。

图2：晚发性腺功能减退症

TT=总睾酮的诊断评估;cFT=计算游离睾酮;PRL = 催乳素;SHBG = 性激素结合球蛋白;LH = 黄体生成素;MRI = 磁共振成像。

3.5.2. 历史采集

与LOH相关的具体症状如表3所示。隐睾症或尿道下裂的手术干预史必须作为先天性缺陷的可能体征予以考虑。同样，必须对每位患者的慢性和全身性合并症进行全面调查。应排除使用可能干扰 HPG 轴的药物（表 2）。急性疾病与功能性腺功能减退症的发展有关，在这些情况下应避免测定血清总睾酮水平。然而，如上所述，最近从SARS-CoV-2感染患者获得的数据显示，性腺功能减退受试者的结局较差，表明应明确睾酮在急性疾病中的作用[63，91]。已经开发了几种自我报告的问卷或结构性访谈，用于筛查性腺功能减退症。尽管这些病史工具已被证明在支持性腺功能减退症的生化诊断或睾酮治疗结局评估方面具有临床效用，但其特异性仍然较差，不应用于性腺功能减退男性的系统筛查[92]。

表3：与LOH相关的特定症状

性症状	躯体症状	心理症状
更具体	-减退 - 勃起功能障碍 - 减少自发性/早晨勃起	- 剧烈活动减少 - 行走困难>1公里 - 减少弯曲	- 情绪低落/情绪偏转 - 动力下降 - 疲劳
不太具体	-频率降低 - 减少手淫的频率 - 射精延迟	- 潮热 - 能量下降 - 体力/机能/活动下降	- 注意力不集中或助记困难 - 睡眠障碍

3.5.3. 体格检查

由于肥胖通常与性腺功能减退症（主要是功能性）有关，因此强烈建议在所有个体中测定体重指数（BMI）和测量腰围。睾丸和大小，以及性继发特征的存在可以提供有关整体雄激素状态的有用信息。此外，上节段/下段比值（n.v. > 0.92）和臂跨度与身高比（n.v. < 1.0）可用于识别真应统一体体型，特别是在青春期前性腺功能减退或青春期延迟的受试者中。最后，所有受试者均应进行直肠指检（DRE），以在睾酮治疗（任何类型）前排除前列腺异常或支持怀疑性腺功能减退[93]。

LOH诊断性评估的证据和建议摘要

证据摘要

性症状是与LOH相关的最特异症状。

LOH 的诊断应基于雄激素缺乏的特定体征和症状，以及血清睾酮水平持续低下。

功能性性腺功能减退症是合并症/伴随药物的结果，可损害成年期睾酮的产生。功能性性腺功能减退症的诊断是在排除性腺功能减退症的器质性病因后诊断的。

建议	强度等级
检查伴随的疾病，药物和可能干扰睾丸激素产生/作用的物质。	强
总睾酮必须在早晨（07.00和11.00小时）和禁食状态下测量，并进行可靠的实验室测定。	强
在至少两次不同的场合，当< 12 nmol/L 时和开始睾酮治疗前重复总睾酮。	强
12 nmol/L 总睾酮 （3.5 ng/mL） 是诊断晚发性腺功能减退症 （LOH） 的可靠阈值。	强
如有指征，应考虑性激素结合球蛋白和游离睾酮计算。	强
计算游离睾酮< 225 pmol/L 已被建议作为诊断 LOH 的可能临界值。	弱
分析黄体生成素和卵泡刺激素血清水平，以区分原发性和继发性性腺功能减退症。	强
如果存在低下（或其他提示性体征/症状）和睾酮水平低或正常水平低，则考虑进行催乳素 （PRL） 测量。	强
在继发性性腺功能减退症中进行垂体磁共振成像 （MRI），伴有 PRL 升高或垂体肿块的特定症状和/或存在其他垂体前叶激素缺乏症。	强
在继发性重度性腺功能减退症中进行垂体 MRI（总睾酮< 6 nmol/L）。	弱

3.5.5. 筛查男性LOH的建议

建议	强度等级
仅筛查有症状男性的晚发性腺功能减退症 （LOH）（包括 T2DM）。	强
不要使用结构化访谈和自我报告问卷进行LOH的系统筛查，因为它们的特异性较低。	强

LOH的治疗

LOH治疗的适应症和禁忌症

无特异性禁忌证的有症状性腺功能减退症（总睾酮<12 nmol/L）患者是接受睾酮治疗的合适人选（表 4）。

绝对禁忌症是未经治疗的乳腺癌和前列腺癌（PCa）。急性心血管事件以及未控制或控制不佳的充血性心力衰竭和严重下尿路症状（LUTS）[国际前列腺症状评分（IPSS）评分>19]代表其他禁忌症，因为关于睾酮治疗对这些患者的长期影响的信息不足[66].静脉血栓栓塞阳性家族史需要进一步分析，以排除未确诊的易栓症-纤维蛋白溶解不足[94]。这些患者在开始睾酮治疗之前需要仔细咨询。> 54% 的红细胞比容 （HCT） 应根据临床情况要求睾酮治疗停用、减少剂量、改变配方和静脉，以避免任何潜在的心血管并发症。在睾酮治疗开始之前，应仔细评估较低基线的 HTC （48-50%），以避免治疗期间病理性升高，特别是在高危男性中，如慢性阻塞性肺病 （COPD） 或阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 （OSAS）。因此，弗雷明汉心脏研究显示，HCT>48%是冠状动脉疾病（CAD）和死亡率风险增加相关的疾病，与心血管疾病相关[95]。最后，睾酮治疗抑制促性腺激素和内源性睾酮分泌以及精子发生。因此，睾酮治疗禁用于希望生育能力的个体[96]。继发性性腺功能减退症的特征是促性腺激素水平低或不正常。因此，其基本原理是，如果需要生育能力，则用FSH和LH类似物替代促性腺激素缺乏症[97]。

表4：睾酮治疗的主要禁忌症

睾酮治疗的主要禁忌症
绝对禁忌症	局部晚期或转移性前列腺癌 （PCa） 男性乳腺癌 有生孩子欲望的男人 红细胞比容>54% 不受控制或控制不佳的充血性心力衰竭
相对禁忌证	IPSS得分 > 19 基线红细胞比容 48-50% 静脉血栓栓塞家族史

睾酮治疗结果

性功能障碍

性问题是性腺功能减退患者的主要症状[5，10，98，99]。一致的证据表明，性腺功能减退男性的睾丸激素治疗（总睾酮<12 nmol / L）可能对性生活的几个方面有益;相反，没有证据表明使用睾酮治疗真性腺男性性功能障碍有益[53，85，100，101]。与使用的特定睾酮制剂相比，对性功能的有益影响似乎与睾酮水平正常化的关系更大[101，102]。

最近一项使用国际勃起功能指数（IIEF）[103]作为结局评估可能工具的安慰剂对照RCT的meta分析显示，睾酮治疗可显着改善勃起功能（通过IIEF-勃起功能域评分测量），并且更严重的性腺功能减退症（即，总睾酮<8 nmol / L）的患者比轻度性腺功能减退症（即， 总睾酮<12 nmol/L）。在方面观察到类似的结果;然而，代谢共病（如糖尿病和肥胖症）的存在降低了这些改善的程度。特别是，仅睾酮治疗仅在轻度ED患者中才有临床上有效的结局[85]。与安慰剂相比，其他性功能参数（如、性高潮和总体满意度）均有所改善[85]。患有糖尿病等合并症的男性在睾酮治疗后通常表现出适度的性功能改善，并且可能需要同时使用磷酸二酯酶5型抑制剂（PDE5Is）来提高有效性[5，101]。然而，联合使用睾酮治疗和PDE5Is的具体有益效果尚不完全清楚[53]。同样，缺乏与睾酮治疗与其他ED药物联合使用相关的信息[5，101]。

睾酮试验（TTrials）的性功能试验（睾酮治疗最大的安慰剂对照试验之一）显示，老年（>65岁）性活动指标中的12项指标中有10项持续改善，尤其是、手淫和夜间勃起的频率（按PDQ-Q4测定）[104]].改善的程度被证明与血清总睾酮、fT和雌二醇水平的增加成正比，不可能证明阈值水平[105]。一项研究纳入了220例有或没有T2DM的MetS男性，结果还发现，报告性问题的男性性功能有所改善，IIEF评分改善，和性满意度特异性增加[24]。

身体成分和代谢特征

与睾酮含量高的男性相比，晚发性性腺功能减退症与更大百分比的脂肪量和较少的瘦体重相关[88]。低睾酮的主要作用是增加内脏肥胖，但也会导致肝脏和肌肉中脂质沉积，并与动脉粥样硬化有关[19]。一些已发表的数据表明，睾酮治疗可降低体脂百分比并增加瘦体重[106]。睾酮治疗也被发现可降低腰围、体重和BMI，治疗12个月后，这些影响更为主要[106-108]。这项为期2年的T4DM随机对照试验报告称，与仅生活方式方案相比，接受睾丸激素治疗和生活方式方案的男性腰围、总脂肪量和腹部脂肪量减少幅度更大，总肌和手臂肌肉质量增加，非惯用手力量增加[30]。有一种减轻体重的趋势，尽管这接近意义，但没有达到意义。后一种结果可能因肌肉质量的增加以及脂肪量的减少而加剧。然而，应该认识到，先前研究的结果主要来自注册和观察性试验，由于睾酮暴露的非随机分配存在选择偏倚的风险，这些试验具有重要的局限性。因此，来自随机对照试验的数据显示，脂肪量和瘦体重仅有所改善，体重无任何改变[84]。

3.6.2.3. 情绪和认知

一些观察性研究记录了抑郁症状、QoL降低和性腺功能减退症之间的关系[109，110]。然而，性腺功能减退症与抑郁发病率之间的具体关系尚不清楚[110]。只有少数安慰剂对照随机对照试验研究了睾酮治疗在改善抑郁症状中的作用。来自Trials的数据显示，睾酮治疗可改善情绪，并使用多种手段连续测量抑郁症状[104]。然而，最终的影响很小。根据这些数据，现有研究的最大meta分析显示，来自27项RCT的1，890名性腺功能减退男性（基线总睾酮<12 nmol/L或fT<225 pmol/L）男性，结果显示，睾酮治疗的积极效果在症状较轻的患者中尤为明显[111]。BLAST关于T2DM睾酮治疗的研究报告称，与无抑郁的男性相比，抑郁男性对性功能障碍症状的反应可能性较小[29]。

关于睾酮治疗对QoL影响的可靠数据是有限的。尽管最近的meta分析表明，睾酮治疗比安慰剂有显著效果，但数量级低，异质性高，因此降低了该效应的科学价值[102，112]。

睾酮治疗在认知障碍患者中的作用更加不确定。TTrials评估了睾丸激素治疗对493名年龄相关记忆障碍患者的效果，以评估认知功能几个方面的可能改善。然而，最终结果未能证明睾酮治疗在改善认知功能方面有任何有益效果[104]。

3.6.2.4. 骨骼

有证据表明，骨矿化需要在正常范围内循环使用性类固醇[113]。轻度性腺功能减退症与骨质减少/骨质疏松症之间的可能关联较弱，而重度性腺功能减退症（总睾酮<3.5nM）通常与骨质流失和骨质疏松症相关，与患者年龄无关[113]。2项独立的meta分析显示，睾酮治疗对骨矿物质密度（BMD）有积极影响，在木材水平上效果最高[114，115]。同样，来自Trials和T4DM研究的数据证实，睾丸激素治疗增加了性腺功能减退的老年男性的BMD。TTrial发现腰椎水平小梁骨的BMD增加[104]，而T4DM研究报告皮质骨增加更大[116]。髋关节和脊柱BMD的变化在两项研究中都是相似的。然而，现有数据不足以确定单独使用睾酮治疗对骨折风险的影响[113]。在骨折高风险的性腺功能减退患者中，使用睾酮治疗作为抗吸收治疗的辅助手段尚未确定。因此，抗吸收治疗必须是骨折高风险的性腺功能减退男性的首选治疗方法。抗吸收治疗和睾酮治疗联合治疗只能与性腺功能减退症相关症状联合使用。

3.6.2.5. 活力和体力

睾酮在刺激肌肉生长和力量方面的作用已经确立。因此，雄激素合成代谢类固醇（AAS）已被用作提高竞技运动中体能的增强剂[117]。在这方面，性腺功能减退男性的睾丸激素治疗已被证明可以增加肌肉质量并减少脂肪量，对最终体重的影响有限[84]。尽管有这些证据，睾酮治疗在行动不便的老年男性中的作用仍然不清楚。1999-2004年全国健康和营养检查调查[118]无法检测到总体循环睾丸激素水平与身体活动量之间的任何关联。然而，在非肥胖男性中，身体活动最高的三分位数的人比三分位数低或低正常睾酮的可能性要小得多。来自Trials的数据表明，睾酮治疗并未显著增加6分钟步行距离增加>50 m的男性比例，或受试者步行距离的绝对增加[104]。然而，当考虑Trials的整个人群时，报告了对这两个参数的显著（尽管适度）积极影响[104]。类似的数据来自活力试验[104]。

睾酮治疗结局的证据和建议摘要

证据摘要

睾酮治疗可以改善性腺功能减退男性较轻的ED和。

睾酮治疗可以改善其他性症状，包括频率，性高潮和整体满意度。

睾酮治疗同样可以增加瘦体重，减少脂肪量，并改善胰岛素抵抗。

睾酮治疗可以改善体重，腰围和血脂水平，但发现并非独一无二。

睾酮治疗可以改善性腺功能减退男性较轻的抑郁症状。

睾酮治疗可以改善骨密度，但缺乏与骨折风险相关的信息。

建议	强度等级
不建议在正常男性中使用睾酮治疗。	强
使用睾酮治疗作为有症状性腺功能减退症和轻度勃起功能障碍 （ED） 患者的一线治疗。	强
在更严重的 ED 中，联合使用磷酸二酯酶 5 型抑制剂和睾酮治疗，因为它可能导致更好的结果。	弱
使用常规药物治疗严重的抑郁症状和骨质疏松症。	强
不要使用睾酮疗法来改善身体成分，减轻体重并有益于心脏代谢水平。	弱
不要使用睾丸激素疗法来改善老年男性的认知活力和体力。	强

治疗的选择

生活方式要素

如上所述，功能性性腺功能减退症通常与肥胖和代谢紊乱有关[119]。因此，减肥和生活方式改变应该是所有超重和肥胖男性性腺功能减退症的首选方法。先前的一项meta分析显示，低热量饮食能够通过增加总睾酮和fT、减少雌激素和恢复正常的促性腺激素循环水平来恢复肥胖相关的继发性性腺功能减退症[120]。最近一项更新的meta分析证实了这一点，结果显示睾丸激素的增加与体重减轻显著相关[121]。通过体力活动可以获得类似的结果，这与计划性运动的持续时间和体重减轻有关[121]。然而，应该认识到，低热量饮食和体力活动后睾酮水平的升高很小（1-2 nmol）[120，121]。还应该认识到，3年后体重减轻的60-86%恢复，5年后恢复75-121%[122]。通过减肥手术可以实现更大的睾丸激素增加，根据体重减轻的程度，平均增加约10 nmol/L[121]。生活方式的改变是肥胖管理的重要组成部分;然而，一些证据表明，与单独改变生活方式相比，睾酮治疗的肥胖男性从睾酮缺乏相关症状的缓解中获益最多，而未接受治疗的男性则没有获益[97]。有限的证据表明，对于有症状的性腺功能减退男性，生活方式干预和睾酮治疗相结合可能带来更好的结局[88]。如上所述的 T4DM 研究表明，在减少腰围、总脂肪和腹部脂肪含量方面，超过 2 年的睾酮治疗和生活方式干预优于单独生活方式干预。与单纯生活方式干预相比，体重没有显著减轻[30]。

医疗制剂

有几种睾酮制剂可用（表5）。不同睾酮产品之间的直接比较仍然缺乏.睾酮治疗的考生应充分了解所有可用睾酮制剂的可能风险和益处。最终选择应基于临床情况、睾酮制剂的可用性以及患者的需求和期望[123]。

3.6.3.2.1. 口服制剂

睾酮与长链脂肪酸（十一酸睾酮;TU）使睾酮能够通过淋巴系统被肠道吸收，绕过肝脏代谢。该制剂自20世纪70年代以来一直以油酸形式提供，并且最近已在蓖麻油和丙二醇月桂酸酯（TU帽）的混合物中重新配制，以使药物保持在室温下而不会降解[123]。主要局限性与生物利用度差有关，生物利用度强烈依赖于膳食脂肪含量[123]。最近，美国食品和药物管理局（FDA）批准了口服TU的新配方，其中含有液体填充的软胶囊，具有多种胶囊强度（158mg，198mg和237mg）和多剂量强度（158mg，198mg，237mg，316mg和396mg），可提高口服可用性（https://www.fda.gov/media/110187/download，https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/206089s000lbl.pdf).在一项持续时间约4个月的开放标签研究（NCT02722278）中，接受TU帽配方的166名低性腺功能下男性中有145名（87%）在治疗结束时平均总睾酮浓度在正常正常范围内（https://www.fda.gov/media/110187/download）。但是，TU帽化合物在欧洲不可用。

美斯特洛酮是一种 5α-DHT 衍生物，可用于口服给药。与DHT一起，美甾醇酮不能转化为雌激素，只能在有限的时期和特定的适应症中使用，例如存在疼痛性男性乳房发育症。然而，缺乏全谱睾酮生物活性强烈限制了其长期使用[123]。

3.6.3.2.2. 胃肠外制剂

注射睾酮制剂可根据其半衰期进行分类（表 5）。丙酸睾酮是一种短期酯制剂，需要多次分馏剂量（通常为50mg，每2-3天一次），因此是其使用的主要限制[123]。环戊酸酯和庚酸酯-T酯是短期制剂，需要每2-4周给药一次。含有混合睾酮酯（TU，异己酸酯，丙酸苯酯，丙酸盐 - Sustanon®）的配方，可以在一些国家/地区更平稳地将睾酮释放到循环中。这些较旧制剂的使用与血浆睾酮浓度的大幅波动有关，并且经常被患者报告为令人不快，并可能导致不良反应，例如红细胞增多症[123，124]。一种更持久的TU注射制剂被广泛使用[123];其具有良好的安全性/获益性，可在6周负荷剂量后，最初每12周维持1，000mg的剂量，但可根据3-5次注射后的槽（注射前水平）调整至10-14周的频率，以维持治疗范围内的水平（通常为12>，<18 nmol/L）[123，[125]。

透皮睾酮制剂

在可用的透皮制剂中，睾酮凝胶是最常用的制剂。凝胶被角质层迅速吸收，在皮下组织内形成一个储液槽，每天一次施用后，睾丸激素从那里连续输送24小时。这些制剂已被证明可以使血清睾酮水平正常化，并具有出色的安全性[123]。特定装置和皮肤增强剂的引入导致药物的皮肤渗透性更好，从而减少了潜在的不良反应。与传统睾酮贴片相比，局部皮肤不良反应是有限的，但它们可能允许在与皮肤表面密切接触时转移睾丸激素。通过穿衣或在通常不接触的皮肤表面（例如，大腿内侧表面）上涂抹凝胶，可以降低风险[123]。为了减少凝胶的总量和皮肤上残留的残留量，引入了睾酮凝胶的新配方，睾酮浓度为1.62-2%[123]。另一种透皮睾酮制剂包括外用酒精性睾酮（2%）溶液，必须使用计量剂量施用器将其施用于腋下，每日一次[123]。此睾酮配方 在欧洲不可用。应监测睾酮水平以优化睾酮剂量。血液采集最好在凝胶应用后2-4小时进行，以使用吸收的睾丸激素的峰值水平作为足够治疗水平的参考。施用后的睾酮水平可能会有所不同，并且可能需要重复测量，特别是因为有时，无意中，贴面穿刺部位的皮肤可能会被凝胶污染，导致假性升高的结果。

在一些欧洲国家，DHT可作为2.5%的水醇凝胶。它被迅速吸收，在2-3天内达到稳定状态。与美甾醇酮的报道类似，DHT不是芳香化的，但可用于治疗特定疾病，例如男性乳房发育症和微[123]。

3.6.3.2.4. 经粘膜制剂

3.6.3.2.4.1. 经颊睾酮制剂

睾酮颊部系统在几个国家仍然可用。它由持续释放粘膜粘合剂颊 - 睾丸激素片剂组成，需要每天两次涂抹在上牙龈上。片剂不会在口中完全溶解，必须在12小时后取出。该制剂已被证明可以在生理范围内恢复睾酮水平，同时出现轻微或短暂的局部问题，包括牙龈水肿、水疱和牙龈炎[123]。

3.6.3.2.4.2. 经鼻睾酮制剂

用于鼻内给药的凝胶在一些国家/地区（包括美国和加拿大）可用。它需要使用特定的计量剂量泵每天给药两到三次。该应用快速、无创、方便，并避免了其他局部产品观察到的二次转移[123]。

皮下库

在美国，英国和澳大利亚可用的睾丸的植入代表了持续4-7个月的最长的睾丸激素配方。然而，该手术是侵入性的，可能对患者没有吸引力[123]。

抗雌激素

抗雌激素，包括选择性雌激素受体 （ER） 调节剂 （SERMs） 和芳香化酶抑制剂 （AI）已被建议作为超适应证治疗，以恢复功能性继发性腺功能减退症或特发性不育男性的睾酮水平和生育能力。它们通过防止雌激素对HPG轴的下调起作用，因此对肥胖和代谢紊乱的男性特别有用[121]。在后一种情况下，假设脂肪组织过量导致芳香酶活性和雌激素水平升高，从而导致HPG受损[119]。由于其假定的作用机制，它们需要完整的HPG轴，并且由于HPG轴的有机损伤而不能在原发性性腺功能减退症或继发性性腺功能减退症中起作用。临床实践中已经使用了两种类型的SERM（根据靶组织将ER与激动剂或拮抗剂作用结合）和AI（防止雄激素通过芳香酶转化为雌激素）[123]。迄今为止发表的证据很差。所有这些产品都是超适应症治疗，SERMs由于其对静脉血管的激动作用，可能使男性易患静脉血栓栓塞[123]。在这种情况下，应警告患者静脉血栓栓塞的风险可能增加，尽管缺乏数据。长期使用这些药物可导致骨密度降低和骨质疏松症的发展，从而可能增加骨折风险。

促性腺激素

考虑到上述抗雌激素使用的局限性，促性腺激素治疗应被视为继发性性腺功能减退症男性的标准治疗（表 5）[123]。治疗基于使用人绒毛膜促性腺激素（hCG），从孕妇的尿液中纯化。最昂贵的重组hCG（rhCG）和LH（rLH）制剂不能提供临床优势[123]。根据现有证据的荟萃分析，hCG 应与 FSH 联合使用，因为联合治疗可改善结局。与重组hCG类似，重组FSH（rFSH）与尿源性制剂相比似乎没有任何优势[125]。有关促性腺激素使用的更多详细信息，请参见第 10 节。

表5：性腺功能减退症治疗的可用制剂

配方	化学结构式	t 1/2	标准剂量	优势	弊
促性腺激素
人绒毛膜促性腺激素（HCG）
萃取	从孕妇尿液中纯化的HCG	那	1，000-2，000 IU3次/周	低成本	每周多次管理
重组	人重组肝细胞癌	那	没有男性数据	那
促叶酸激素
重组	人重组LH	那	没有男性数据	那
卵泡刺激素
萃取	从孕妇尿液中纯化的FSH	那	75-150 IU3次/周	低成本	每周多次管理
重组	人重组FSH	那	75-150 IU3次/周	每周多次管理
睾酮制剂
口头的
十一酸睾酮	17-α-羟基酯	4 小时	120-240毫克，每日2-3次	- 减少肝脏受累 - 口腔便利性 - 可改变剂量	- 根据膳食脂肪含量不可预测的吸收 - 必须随餐服用
美甾醇酮	1α-甲基-4， 5α二氢睾酮	12 小时	50-100毫克，每日2-3次	- 口腔便利性 - 可改变剂量 - 在男性乳房发育症中有用	- 不芳香
父母
庚酸睾酮	17-α-羟基酯	4-5 天	250毫克每2-3周一次	—— 低成本 - 短效制剂，允许在不良反应的情况下停药	- 循环睾酮水平波动 - 多次注射 - 红细胞增多症的相对危险性
环己酸睾酮	17-α-羟基酯	8 天	200毫克每2-3周一次	—— 低成本 - 短效制剂，允许在不良反应的情况下停药	- 循环睾酮水平波动 - 多次注射 - 红细胞增多症的相对危险性
丙酸睾酮	17-α-羟基酯	20 小时	100毫克每2天一次	—— 低成本 - 非常短效的制剂，允许在不良反应的情况下停药	- 循环睾酮水平波动 - 多次注射 - 红细胞增多症的相对危险性
睾酮酯混合物 丙酸盐（30毫克） 苯基丙酸（60毫克） 异己酸酯 （60毫克） 癸酸盐 （100毫克）	4-雄甾醇-3-酮- 17 β-羟基雄甾-4-烯-3-酮	4-5 天	250毫克每3周一次	—— 低成本 - 短效制剂，允许在不良反应的情况下停药	- 循环睾酮水平波动 - 多次注射 - 红细胞增多症的相对危险性
蓖麻油中的十一酸睾酮	17-α-羟基酯	34 天	1，000毫克每10-14周 *750毫克，每10周一次	- 稳态睾酮水平无波动 - 持久 - 较少的管理频率	- 注射部位疼痛 - 长效制剂，在不良反应的情况下不允许快速停药
手术植入物	天然睾酮	--	4-6 200 mg 植入物，持续时间长达 6 个月	- 持续时间长，血清睾酮水平恒定	- 放置是侵入性的 - 挤压和部位感染的风险
透皮
睾酮贴剂	天然睾酮	10 小时	50-100毫克/天	稳态睾酮水平无波动	- 皮肤刺激 - 日常管理
睾酮凝胶1-2%	天然睾酮	6 小时	50-100毫克/天	稳态睾酮水平无波动	- 亲密接触期间可能的转移 - 日常管理
腋下睾酮（睾酮溶液2%）	天然睾酮	那	60-120毫克/天	稳态睾酮水平无波动	- 亲密接触期间可能的转移 - 日常管理
二氢睾酮凝胶2.5%	天然二氢睾酮	那	34-70毫克/天	- 稳态睾酮水平无波动 - 在男性乳房发育症中有用	- 亲密接触期间可能的转移 - 日常管理 - 不芳香
经粘膜
睾酮颊部系统	天然睾酮	12 小时	60 毫克，每日 3 次	稳态睾酮水平无波动	- 可能的口腔刺激 - 每日两次给药 - 令人不快的味道
鼻腔睾酮	天然睾酮	6 小时	33毫克 每日 3 次	稳态睾酮水平无波动	- 鼻刺激 - 多次日常管理

不适用 = 不适用。

LOH治疗的证据和建议摘要

证据摘要

通过低热量饮食和定期体力活动获得的减肥导致睾丸激素水平的小幅改善。

睾酮凝胶和长效注射 TU 代表了具有最佳安全性的 T 制剂。

促性腺激素治疗可用于恢复继发性腺功能减退症男性的生育能力。

建议	强度等级
如有指征，可治疗性腺功能减退症（例如垂体肿块、高催乳素血症等）的器质性病因。	强
改善生活方式和减轻体重（例如肥胖）;在可能的情况下，停用可能损害睾丸激素产生的伴随药物;在开始睾酮治疗之前治疗合并症。	弱
充分告知患者任何治疗方案的预期益处和不良反应。在联合决策过程中选择睾酮制剂，只有完全知情的患者。	强
睾酮治疗的目的是将年轻男性的血清睾酮浓度恢复到平均正常范围。	弱
在开始初始治疗时使用睾酮凝胶而不是长效长效给药，以便在治疗相关不良反应的情况下可以调整或停止治疗。	弱

性腺功能减退症管理的安全性与随访

性腺功能减退症和生育问题

性腺功能减退症的药物治疗的目的是提高睾酮水平。第一种选择是给予外源性睾酮。然而，虽然外源性睾酮对性腺功能减退症的临床症状有益，但它会抑制垂体分泌促性腺激素，导致精子生成受损和精子细胞成熟[126]。因此，寻求生育治疗的性腺功能减退男性禁用睾酮治疗[96]。当存在继发性性腺功能减退症时，促性腺激素治疗可维持正常的睾酮水平并恢复精子生成[5]。

男性乳癌

体外和体内研究已明确证明，睾酮和/或其通过不同机制和途径转化为E2对乳腺癌生长有显著影响[127]。因此，使用SERMs仍然是该癌症治疗的重要治疗选择[127]。没有关于睾酮治疗在成功治疗男性乳腺癌患者中的作用的信息;因此，治疗和活动性男性乳腺癌应被视为睾酮治疗的绝对禁忌证。

下尿路症状/良性前列腺增生

基于前列腺生长依赖于雄激素存在的假设，历史上睾酮治疗在历史上引起了一些关于前列腺肥大相关良性前列腺增生（BPH）患者LUTS加重的可能性的担忧[93，128]。然而，临床前和临床数据表明，低雄激素水平（而非高雄激素水平）可能会降低膀胱容量，改变组织组织学，降低平滑肌与结缔组织的比例，从而损害泌尿动力学[93，128]。

一项对 60 名接受睾酮治疗 6 个月的患者的试验显示，尽管前列腺特异性抗原 （PSA） 水平升高，但尿后残余尿和前列腺体积没有显著差异，而 IPSS 测量的储存症状显著改善。治疗前前列腺容积较大是LUTS改善的预测因素[129]。一项长期研究纳入了428例接受睾酮治疗8年的男性，结果显示IPSS有显著改善，最大流速（Qmax）和残余尿量无变化，但前列腺体积显著增加[130]。来自男性性腺功能减退症（RHYME）登记处的类似数据（包括999例随访3年的患者）未显示与未治疗患者相比，接受睾酮治疗的男性的PSA水平或总IPSS存在任何差异[131]。意大利登记处（SIAMO-NOI）也报告了类似的结果，收集了来自15个中心的432名性腺功能减退男性的数据[132]。Meta分析未发现睾酮或安慰剂治疗患者之间的LUTS有显著变化[133-139]。根据最近的文献，没有理由不鼓励对性腺功能减退的 BPH/LUTS 患者进行睾酮治疗，并且有证据表明雄激素给药的获益有限。唯一的问题与重度LUTS患者（IPSS>19）有关，因为他们通常被排除在随机对照试验之外，因此限制了睾酮治疗在这种特定情况下的长期安全性数据[93]。

前列腺癌 （PCa）

相当多的观察性研究未能证明循环较高的睾酮水平与PCa之间存在任何关联[140]。相比之下，研究睾酮水平低与PCa风险之间关系的研究发现，fT水平非常低的男性发生低至中度PCa的风险降低，但发生高级别PCa的机会没有显着增加[140]。这种奇特的模式在卫生专业人员随访研究、前列腺癌预防试验（PCPT）和度他雄胺减少前列腺癌事件（REDUCE）等试验中也有报道，其重要性不同[141]。

最新的荟萃分析，包括27项安慰剂对照的RCT，发现没有证据表明睾酮治疗一年后PSA水平升高。当考虑11项报告PCa发生率的研究时，荟萃分析没有发现PCa风险增加的证据。然而，1年的随访可能被认为太短，无法就发生PCa的风险得出明确的结论。此外，分析仅限于随访>1年的研究，但未发现PSA水平有显著变化，PCa风险增加[134]。3项独立注册研究纳入了 >1，000例接受睾酮治疗的患者，在进行5年的中位随访后，PCa的发生率始终低于一般人群报告的发病率[142]。最近的一项大型观察性研究报告了类似的结果，包括10，311例接受睾酮治疗的男性和28，029例对照组，中位随访时间为5.3年[143]。同一项研究还显示，与对照组相比，睾酮治疗累积剂量暴露最高的男性PCa风险降低[143]。

关于PCa幸存者，复发和进展风险的安全性尚未确定。文献中可用的数据有限，大多数病例系列没有提供足够的数据来得出明确的结论（例如，随访不足，样本小，缺乏对照组，研究人群和治疗方案的异质性等）。[144]最近，一项meta分析纳入了13项研究，包括608例患者，其中109例有高危PCa病史，随访时间为1-189.3个月[145]，表明睾酮治疗并未增加生化复发的风险，但现有证据较差，限制了数据解释[145]。类似的考虑可从另一项针对21项研究的大型meta分析中得出[146]。重要的是要认识到，大多数分析的研究纳入了格里森评分<8的低风险患者[145]。

总之，最近的文献并不支持接受睾酮治疗的性腺功能减退男性发生 PCa 的风险增加。尽管晚期PCa男性必须避免给予睾酮，但PCa幸存者中雄激素给药安全性的长期前瞻性数据不足[146]，如果不复发，应提示在这种情况下选择治疗有症状的性腺功能减退男性时要谨慎。具体而言，应充分告知患者，睾酮治疗在这种情况下的长期效果尚不清楚，需要进一步检查。如果在开始睾酮治疗之前未检测到隐匿性 PCa，治疗可能会揭开 PSA 在治疗 6-9 个月内早期升高所发现的癌症。由于缺乏强有力的循证安全性数据，应与患者充分讨论睾酮治疗对既往接受过 PCa 治疗的有症状性腺功能减退男性的可能使用睾酮治疗，并仅限于低风险人群。

心血管疾病

有证据表明，性腺功能减退男性的CVD风险增加[75，147]。LOH是否是动脉粥样硬化的原因或结果尚未明确确定。晚发性腺功能减退症与CV危险因素相关，包括中心性肥胖、胰岛素抵抗和高血糖、血脂异常（总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和HDL-胆固醇低）、血栓形成倾向和慢性炎症状态[147]。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，它将促炎细胞因子释放到循环中，已知这些细胞因子会抑制HPG轴释放睾酮。来自MetS和/或T2DM男性睾酮治疗的随机对照试验证据表明，对CV风险有一些益处，包括中枢肥胖、胰岛素抵抗、总胆固醇和低密度脂蛋白抑制以及循环细胞因子抑制[14，23-25，29，147]。然而，由于这些研究的模棱两可的性质，不能推荐睾丸激素治疗用于特定症状以外的适应症。

已发表的数据显示，LOH与全因和CVD相关死亡率的增加相关[12，148-151]。这些研究得到了一项meta分析的支持，该分析得出结论，性腺功能减退是心血管疾病[138]和死亡的危险因素[152]。重要的是，与经血管造影证实的冠状动脉疾病真性腺功能低下男性相比，早期死亡的风险是男性的两倍[147]。纵向人群研究报告称，与睾酮水平较低3个四分位数的男性相比，睾酮水平在正常范围上四分位数的男性CV事件数减少[148]。PCa的雄激素剥夺治疗与CVD和猝死风险增加有关[153]。相反，2项长期流行病学研究报告称，血清睾酮水平正常男性的CV事件减少[154，155]。勃起功能障碍与 CVD 独立相关，可能是动脉粥样硬化男性的首次临床表现。

如果知道性腺功能减退和/或 ED 男性可能有潜在的 CVD，应提示对其 CV 风险状况进行个体评估。对于已有 CVD 的男性和接受雄激素剥夺治疗的患者，应评估和治疗个体危险因素（例如生活方式、饮食、运动、吸烟、高血压、糖尿病和血脂异常）。初级保健临床医生可以控制心血管风险的降低，但积极开具睾酮治疗处方的临床医生应向患者提供适当的咨询[98]。如果合适，可将他们转介给心脏病专家进行风险分层和合并症治疗。

没有随机对照试验对睾酮治疗是否影响CV结局提供明确的答案。老年男性的Trial（n=790）[156]，Times2（n=220）[24]，Blast研究（MetS和T2DM男性）以及老年男性的虚弱前期和虚弱研究（均为1年持续时间，T4DM为2年研究）未显示主要不良心血管事件（MACE）有任何增加[24，27，30，156，157]。在这种情况下，MACE被定义为CV死亡，非致命性急性心肌梗死，急性冠脉综合征，中风和心力衰竭的组合。在已知心脏病患者接受睾酮治疗的患者中，3-12月的随机对照试验未发现MACE升高，但报告心肌缺血、心绞痛和功能性运动能力有所改善[158-160]。一项大型队列研究（n=20，4，857例男性）发现，透皮凝胶或肌内注射睾酮均不与有或无流行心血管疾病的男性复合心血管结局风险增加（平均随访时间为4.3年）相关[161]。欧洲药品管理局（EMA）表示，“代表欧盟成员国的监管机构人类互认和去中心化程序协调小组（CMDh）一致同意，没有一致的证据表明缺乏激素的男性睾丸激素心脏问题的风险增加（一种称为性腺功能减退症的病症）。然而，产品信息应根据最新的安全证据进行更新，并警告在用这些药物治疗男性之前，应通过体征和症状以及实验室检查来确认缺乏睾酮[162]。

总体而言，对于MACE，目前来自介入研究的现有数据表明，睾酮治疗长达3年的风险不会增加[163-166]。目前发表的证据的权重报告说，在诊断为性腺功能减退症的男性中，睾酮治疗对睾酮水平正常的患者的MACE具有中性或有益作用。这些发现对于3年睾丸激素治疗疗程可能被认为足够可靠，此后没有可用的研究可以排除进一步或长期的CV事件[167，168]。

心力衰竭

睾酮治疗禁用于重度慢性心力衰竭的男性，因为液体潴留可能导致病情恶化。一些研究显示，包括12个月持续时间之一的研究表明，中度慢性心力衰竭男性可能受益于低剂量的睾酮，其达到中等正常范围的睾酮水平[159，169，170]。如果决定治疗慢性心力衰竭男性的性腺功能减退症，则必须对患者进行仔细随访，并进行临床评估以及定期测量睾酮和血细胞比容。一个有趣的观察结果是，未经治疗的性腺功能减退症会增加心力衰竭男性的再入院率和死亡率[171]。

红细胞增多症

血细胞比容升高是睾酮治疗最常见的不良反应。刺激红细胞生成是一种正常的生物学作用，可增强向睾酮敏感组织（例如横纹肌、平滑肌和心肌）的氧气输送。任何高于正常血细胞比容范围的升高通常在睾酮治疗开始后 3 至 12 个月之间变得明显。然而，在睾酮剂量从局部给药转向胃肠外给药以及合并症的发展之后，也可能发生红细胞增多症，这可能与血细胞比容增加（例如呼吸道或血液疾病）有关。

没有证据表明红细胞比容升高至 54%（含 54%）会引起任何不良反应。如果红细胞比容超过54%，则CV事件和死亡率存在睾酮独立但伴随的弱上升[95，172-174]。任何关系都是复杂的，因为这些研究是基于任何继发性红细胞增多症病因的患者，其中包括吸烟和呼吸系统疾病。目前尚无针对仅患有睾酮诱发红细胞增多症的男性的特异性研究。

3项大型研究均未显示任何证据表明睾酮治疗与静脉血栓栓塞风险增加有关[175，176]。然而，一项研究表明，在开始睾酮治疗后6个月，风险增加达到峰值，然后在随后的一段时间内下降[177]。没有研究报告是否监测了血细胞比容、睾酮和/或E2水平。高内源性睾酮或E2水平与静脉血栓栓塞风险增加无关[178]。一项研究显示，42例病例发生静脉血栓栓塞，其中40例诊断为潜在的易栓症（包括凝血因子V Leiden缺乏、凝血酶原突变和同型半胱氨酸尿）[179]。在一项针对慢性稳定型心绞痛男性睾酮治疗的随机对照试验中，通过评估组织纤溶酶原激活剂或纤溶酶原激活剂抑制剂-1酶活性或纤维蛋白原水平，对凝血没有不良反应[180]。一项关于睾酮治疗随机对照试验的meta分析报告称，静脉血栓栓塞通常与潜在的未确诊易栓症-低纤维蛋白溶解障碍有关[94]。然而，另一项meta分析和随机对照试验的系统评价发现，睾酮替代治疗与静脉血栓栓塞风险增加无关[181]。睾酮治疗后，如果基线水平在开始前接近正常水平，则血细胞比容升高更可能发生。睾酮治疗时红细胞比容升高的额外风险包括基线时吸烟或呼吸系统疾病。较高的红细胞比容更常见于胃肠外制剂，而不是局部制剂。对于已有 CVD 的男性，建议在开始睾酮治疗之前明确诊断性腺功能减退症，并在治疗期间监测睾酮和血细胞比容，以格外小心。

在没有合并症或急性 CV 或静脉血栓栓塞的情况下，血细胞比容升高可以通过减少睾酮剂量、改变配方或如果尿细胞比容升高非常高 （500 mL） 来控制，甚至在必要时重复使用，通常无需停止睾酮治疗。

阻塞性睡眠呼吸暂停

没有证据表明睾酮治疗可导致睡眠呼吸暂停的发作或恶化。在治疗阻塞性睡眠呼吸暂停方面，持续气道正压通气（CPAP）和睾酮凝胶联合治疗比单独使用CPAP更有效[182]。在一项随机对照试验中，与安慰剂相比，重度睡眠呼吸暂停男性的睾酮治疗报告称，治疗7周后血氧饱和度指数和夜间低氧血症降低，但治疗18周后，这种变化并不明显，与基线睾酮水平无关联[183]。

3.7.8. 跟进

睾酮治疗以特定的时间依赖性方式缓解男性性腺功能减退症的症状和体征。三项检查清楚地表明，睾酮治疗早在开始治疗后3个月就改善了性症状[104]。从meta分析中得出了类似的结果[53，94]。因此，应在治疗 3 个月后计划进行首次评估。根据患者特征以及生化检测结果，可在 6 个月或 12 个月时进行进一步评估（见下文）。表6总结了睾酮治疗期间应监测的临床和生化参数。

研究旨在将年轻男性血清睾酮浓度维持在正常范围内（280-873 ng/dL或9.6-30 nmol/L）[104]。这种方法产生了良好的收益/风险比。在后续行动期间可以考虑采取类似的办法。评估睾酮水平的正确时间因所用制剂的类型而异（表5）。睾酮参与红细胞生成[124]和前列腺生长的调节[93]，因此在睾酮治疗之前和治疗期间应必须评估PSA和红细胞比容。然而，重要的是要认识到，<40岁男性患PCa的风险很低。同样，>70岁男性PCa的死亡风险被认为不够高，不足以在一般人群中进行监测[184]。因此，在睾酮治疗期间，通过确定< 40 岁或 70 岁男性 >的 PSA 和 DRE 对 PCa 的任何筛查都应与患者讨论。

基线和至少每年一次的糖代谢谱评估可能是一个合理的考虑因素，特别是在功能性腺功能减退症的治疗中。睾酮治疗可能对低或中度骨折风险的性腺功能减退男性有益[113];因此，在基线和睾酮治疗后18-24月，也可考虑双能X线吸收测定（DEXA）骨扫描，尤其是更严重的性腺功能减退症患者[113]。

直肠指检可以检测前列腺异常，即使在PSA值正常的男性中也可能存在前列腺异常。因此，在基线和睾酮治疗期间，所有男性都必须进行 DRE。

由于 PSA 升高或前列腺异常而停止睾酮治疗或进行前列腺活检的决定应基于当地的 PCa 指南。人们普遍认为，在睾酮治疗期间，红细胞压积> 54% 的任何增加都需要停药和放血，以避免潜在的不良反应，包括静脉血栓栓塞和 CVD，特别是在高危人群中。在相关临床后遗症风险较低的患者中，可以通过减少睾酮剂量和在膀胱切除的同时更换制剂来控制这种情况。应仔细检查静脉血栓栓塞阳性家族史，并建议患者使用睾酮治疗以避免/预防易栓症-纤维蛋白溶解不足[94]。最后，对于已有心血管疾病或心血管疾病风险较高的男性，应谨慎行事。

表6：睾酮治疗期间要检查的临床和生化参数

参数	治疗1年级			治疗第一年后
基线	3 个月	6/12 个月	每年	18-24个月
临床
症状	X	X	X	X
身体质量指数
腰围	X	X	X	X
直肠指检	X	X	X	X
血压	X	X	X	X
生物化学
变压吸附剂（纳/毫升）	X	X	X	X
红细胞比容（%）	X	X	X	X
睾酮	X	X	X	X
血脂和血糖谱	X	X	X
仪器
德赛	X	X

睾酮治疗中的危险因素的证据和建议摘要

证据摘要

睾酮治疗禁用于渴望生育的继发性腺功能减退症男性。

睾酮治疗禁用于患有活动性前列腺癌或乳腺癌的男性。

睾酮治疗不会增加患前列腺癌的风险，但需要长期前瞻性随访数据来验证这一说法。

睾酮治疗对有严重下尿路症状的男性的效果有限，因为这些患者通常被排除在随机对照试验之外。

没有实质性证据表明睾酮治疗当被替代到正常水平时，会导致主要不良心血管事件的发展。

没有证据表明睾酮治疗与轻度、中度或 CPAP 治疗的严重睡眠呼吸暂停之间存在关系。

建议	强度等级
充分咨询已接受局部前列腺癌 （PCa） 手术治疗且目前没有活动性疾病证据的有症状性腺功能减退男性，考虑睾酮治疗，强调长期随访的益处和缺乏足够的安全性数据。	弱
将治疗限制在复发性 PCa 风险较低的患者（即术前 PSA < 10 ng/mL;格里森评分<7分[国际泌尿外科病理学会1级];cT1-2a）*，治疗应在至少 1 年随访后开始，PSA 水平< 0.01 ng/mL。	弱
关于在接受乳腺癌治疗的男性中使用睾酮治疗的安全性数据尚不清楚。	强
在开始睾酮治疗之前评估心血管危险因素。	强
在睾酮治疗前评估已知心血管疾病 （CVD） 男性的心血管症状，并在治疗期间进行密切的临床评估和评估。	强
通过仔细的临床监测和定期测量红细胞比容（不超过 54%）和睾酮水平，治疗需要谨慎治疗睾酮治疗的性腺功能减退和预先存在的 CVD、静脉血栓栓塞或慢性心力衰竭的男性。	弱
在开始睾酮治疗之前排除静脉血栓栓塞家族史。	强
在睾酮治疗开始后 3 个月、6 个月和 12 个月监测睾酮、血细胞比容，此后每年监测一次。54% 的红细胞比容>应要求睾酮治疗停药和放血。一旦红细胞比容恢复正常，以较低剂量重新引入睾酮治疗，并考虑改用局部睾酮制剂。	强