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北大物理学系老师:深切怀念我的老师

北大物理学系老师:深切怀念我的老师安工出生于1929年2月12日,农历正月初三是她的生日。她的祖籍是山东省烟台,其实她在大连出生,有一个哥哥在清华大学师承梁思成,做过中国考古研究所的所长。2001年夏天我和安工在大连共同参加一个会议,当车经过市政府广场的时候,安工说这里变化太大了,但我的家就在这附近。安家早年做丝绸生意,家境殷实,家族中出了很多太学生、贡生,整个家族对教育很是重视,开明的父亲还给她请了家庭教师,安静娴这个名字就是她的启蒙老师给改的。和一生致力田野考古的哥哥不同,安工从小痴迷数理化,这也让她刚刚有懵懂志向时,将未来职业指向医生。做医生的念头伴随她升入高中,用安工自己的话说,“我最早的时候是想学医的,等我到高中时,还是在为学医做准备。”在东药所有人都称呼安静娴院士为安工,东药对人的称谓就是这样一个氛围,对大学毕业有技术的人称呼为某工,其他的人基本称为某师傅,有的是真的师徒关系,但大多都是尊称。我刚刚到东药的时候

这两年因为工作的原因,接触到很多国内两院院士以及国外院士,也让我更加怀念我的老师--中国工程院安静娴院士,于是利用空闲时间写下来这篇文章,以此缅怀我的老师。

安静娴院士是中国化学制药专家,“中国头孢第一人”,中国制药工业企业第一位中国工程院院士,东北制药(教授级)高级工程师及终身员工。

1952年安静娴院士毕业于北京大学医学院,1997年当选为中国工程院院士。上世纪60年代提出并组织实施“磺胺嘧啶”重大技术路线的改进,使其得以顺利工业化;70年代与中国军事医学科学院微生物流行病学研究所合作主持研究发明的抗疟疾新药——脑疟佳、全化学合成黄连素均为世界首创;80年代以来组织和主持头孢类药物,脑血管用药等产品的研究开发,取得显著的经济效益和社会效益,其中头孢噻肟钠、头孢三嗪、头孢他啶、头孢氨苄、头孢克肟的成功开发,填补了国内企业头孢类抗生素的生产空白,被誉为“中国头孢第一人”。

我1989年从武汉大学化学系毕业后有幸在安静娴院士实验室工作,无论做学问还是做人,受先生教诲,受益终身。

北大物理学系老师:深切怀念我的老师(1)

中国工程院院士安静娴

上个世纪八十年代,中国医药行业有四大家族,行业内无人不知,包括华北制药、东北制药、山东新华和太原制药。华北制药厂(现为华北制药集团有限责任公司)位于河北省石家庄市,是中国“一五”计划期间的重点建设项目,由前苏联援建的156项重点工程中的抗生素厂、淀粉厂和前民主德国引进的药用玻璃厂组成。另外三家企业都是以化学合成药为主的原料药生产厂。

东北制药(现为东北制药集团股份有限公司),始建于1946年9月,已有将近80年历史,东药刚开始成 立时是在佳木斯,是东北民主联军的药厂,那时只有一黑一白两个产品,黑的是活性炭,白的是葡萄糖,为东北解放是做出过贡献的,后来随四野部队南下落在了当时中国重工业基础最好的城市——辽宁省沈阳市铁西区北二路。国家领导人江泽民、胡锦涛、朱镕基、温家宝等都多次视察过东药,历史上高岗五虎将之一,做过黑龙江省委书记的赵德尊曾经做过东药的厂长。

八十年代后期,很多国有企业改制,太原制药是四大家族中最先解体的,山东新华一直在行业里有不俗的表现,当时东北制药的总工程师顾玉山和山东新华制药的总工程师贺端湜都是武汉大学化学系毕业的校友,顾玉山是1962年毕业,贺端湜是1970年毕业,我在1989年毕业的时候,化学系副主任达士禄老师(也是1962年毕业,和顾玉山同班)还特意自豪地和我说起这事。随着合资企业的发展壮大,在九十年代的时候,中国医药行业四大家族,在市场经济竞争中逐渐没落,效益也是越来越差,被西安杨森、上海史克、施贵宝、默沙东等新的四大家族所超越。

在东药所有人都称呼安静娴院士为安工,东药对人的称谓就是这样一个氛围,对大学毕业有技术的人称呼为某工,其他的人基本称为某师傅,有的是真的师徒关系,但大多都是尊称。我刚刚到东药的时候在五车间实习,五车间生产氢化可的松和氢化强的松这些甾体激素类药物,谷师傅是工人技师,是车间技术员,大家都喊他谷师傅。赵本山有个小品里说工人技师享受工程师待遇,是中级职称,说的是真的。

安工出生于1929年2月12日,农历正月初三是她的生日。她的祖籍是山东省烟台,其实她在大连出生,有一个哥哥在清华大学师承梁思成,做过中国考古研究所的所长。2001年夏天我和安工在大连共同参加一个会议,当车经过市政府广场的时候,安工说这里变化太大了,但我的家就在这附近。安家早年做丝绸生意,家境殷实,家族中出了很多太学生、贡生,整个家族对教育很是重视,开明的父亲还给她请了家庭教师,安静娴这个名字就是她的启蒙老师给改的。和一生致力田野考古的哥哥不同,安工从小痴迷数理化,这也让她刚刚有懵懂志向时,将未来职业指向医生。做医生的念头伴随她升入高中,用安工自己的话说,“我最早的时候是想学医的,等我到高中时,还是在为学医做准备。”

1947年9月,安静娴考取了北京大学药学系,但在40多年后,有一次在实验间隙空闲时间和安工谈到每个人都有一个崇拜偶像。安工说:“非常钦佩北京协和医院的林巧稚大夫,有一次共同参加一个学术会议,我还特地向她请教一个药物在临床上的反应,林大夫人非常好,没有一点架子”。林巧稚是北京协和医院第一位中国籍妇产科主任,首届中国科学院唯一的女学部委员(院士),把全部精力都放在胎儿医学和女性疾病的研究上了,是中国妇产科学主要开拓者和奠基人,虽然一生没有成家,却亲自接生了5万多婴儿,被尊称为“万婴之母”。从安工话语中我能感受到她内心深深的“医生情结”,除此之外她是真的敬佩林巧稚,因为安工本人也是终身没有成家,把自己的一生都贡献给了祖国医药事业。

北大物理学系老师:深切怀念我的老师(2)

安静娴院士北京大学毕业证书

1947年的北京大学药学系需要读5年时间,1952年8月安工从北京大学毕业,进入东北制药总厂工作。上世纪六十年代,东北制药可谓人才济济。当时总工程师马承志手下有八大金刚,除了安工,在1952年同一年从北京大学来到东药的还有梁铨新、韩应许(后来他们二人结为夫妇)、1948年浙江大学毕业的张时译以及1962年武汉大学毕业的顾玉山,都是马总手下绝对主力。

张时译外表长相非常英俊潇洒,绅士风度十足。他的英语非常好,说一口流利的英式英语,安工说:“张工有一次去英国,还有人问他是不是在伦敦长大的,因为他的口语带有地道的伦敦腔”。

顾玉山和我同是武大化学系校友的缘故,后来接触较多,他是湖北沙市人,187厘米的个头,人们都叫他大顾,是武汉大学校皮划艇队队长,1958年9月12日毛主席视察武汉大学,当毛主席来到武大化工厂的时候他就站在毛主席身后。他的父亲是国民党部队里的兽医,后来去了台湾,因为这个原因,历次运动中都是重点“帮扶”对象,也可能是这个原因,大学毕业后只身一人从湖北来到东北。东北人的热情让他很快适应了新的环境,老师傅们给这个朴实善良的 “小南蛮”介绍对象,让他有了自己小家,他凭借在武大打下的扎实基本功,在业务上迅速成长为总工程师马承志手下八大金刚之一,后来更是接过马总的担子成为东北制药总厂副厂长兼总工程师。

梁铨新1927年7月6日生于广东省阳江县,是中国最著名的高压反应专家,现在还在广泛使用的磷霉素就是梁工研发众多产品中的一个。梁工普通话说得不好,广东人学日语得有多难,安工说,那时候梁工儿子梁冰刚出生不久,老梁就在楼道里,借着昏暗灯光,Na Ni Nu Nai Nou la li lu lai lou的学习日语。总工程师顾玉山2019年在深圳和我交谈中,还津津乐道地说,巴斯夫有一个项目其中一步化学反应是在高温高压条件下发生,是由八个博士主持的,其间发生多次爆炸,还死了人,而东药梁工主持同一个项目,虽然也炸了很多次,但直到最后成功都没有死一个人,所以当时马总说:一个梁铨新顶八个德国巴斯夫的博士。

1990年夏天,安工和梁工的一个大学同班同学特意从北京专程赶来沈阳,向梁工请教高温高压条件下化学反应问题,我对此还有些疑虑,安工说“老梁是中国最好的高温高压化学反应专家”,安工对梁工的这句评价让我记忆深刻。梁工夫人韩工是山西人,口音浓重,我基本听不懂她说的话,韩工怀孕的时候,一直坚持在四车间工作,四车间是生产氯霉素,现在只能做兽药了,但车间环境极其恶劣,有一个岗位是用液溴作原料,液溴是用十升玻璃瓶子装的,一开盖就往外冒烟儿,韩工怀孕期间在这样环境下工作,对胎儿肯定有影响,他们的儿子梁冰身体很壮实,但是大脑反应比正常人还是有差别。在1993年7月4日3时40分,梁工在沈阳突发患脑溢血医治无效去世,终年66岁,真是太遗憾了。记得当时陈刚厂长在大会上动情地说,东北制药总厂养梁冰一辈子。

安工在1997年获得工程院院士的发言中也提到,我获得中国工程院院士有偶然性也有必然性,偶然性是因为马承志、梁铨新他们如果在世,一定会在我之前成为中国工程院院士。东药在战争年代诞生,经过几代人努力到今天,为国家医药事业作出很大贡献,东药一定会出一位甚至更多的院士,这就是必然性。从安工话语中可以看出,梁工在中国医药领域有着极其重要学术地位。

北大物理学系老师:深切怀念我的老师(3)

左一韩应许,左二安静娴,左四张思怿,左五梁铨新,

(上图六人就是当年马承志总工程师手下八大金刚中的六位:图片左一韩应许,左二安静娴,左三张工(早年毕业于南京药科大学),左四张时译,左五梁铨新,左六金明浩(朝鲜族人,精通日语))

中国的三无院士

屠呦呦是第一位获得诺贝尔科学奖项的中国本土科学家、第一位获得诺贝尔生理医学奖的华人科学家。但屠呦呦多次落选中国工程院院士评选。看过一篇报道,按照现在院士评比标准,屠呦呦是三无教授,她无SCI论文,无留学背景,无博士学位,所以多次落选。在1997年的时候,中国工程院院士的评选还是很接地气的,作为屠呦呦的同门师姐(屠呦呦1951年考入北京大学药学系,1955年毕业,晚了安工三届)安工也是一个地道的三无教授(安工是教授级高级工程师),但她幸运地在这一年被中国工程院增补为院士,是当时中国医药企业中唯一一位院士。现在很多企业也有院士,其实都是挂名院士,并非自己的员工,但安工可是实实在在的东药员工。

安工一直没有博士学位这是事实,在上个世纪五、六十年代人们思想单纯,除非有极特殊情况组织上工作调动,否则基本上进入一个企业工作一直到退休都在一个单位。安工在那个时候没有机会,也从来没有想过再进修攻读硕士、博士学位。从80年代开始,安工和沈阳药学院(现在称为沈阳药科大学)姚新生教授共同带硕士研究生。姚新生教授是国内著名的天然药物化学专家,是建国以来第一批留日药学博士,在天然药物化学研究领域享有极高的声誉,桃李满天下。姚新生教授1995年当选为中国工程院院士,后来做过沈阳药科大学校长。

安工其实有出国留学的机会,1959年国家曾选派十几个各行业优秀人才赴苏联留学。国家医药管理局在全国医药企业考察,最后把医药行业唯一名额给了东北制药总厂的安静娴。安工说,当时十几个来自全国各地不同领域的“年轻人”在北京脱产集训三个月,重点请北京外国语学院老师讲授俄语。对这次机会安工非常珍惜,本来安工俄语就不错,几个月集训下来,她的口语可以做到无障碍交流,另外对于苏联老大哥,当时在普通百姓的心里都无比向往,如果在那里和世界最顶尖的医药科学家学习一两年,无论对个人还是对国家都是极为宝贵财富。

然而世事无常,新中国成立初期,国家一穷二白,百废待兴,以美国为首的西方势力对我国进行不断围堵、封锁、威慑,妄图打压新中国至不复存在的地步。新中国之所以能一步步地走过来,除却自身的努力外,很大程度上是因为苏联老大哥的不断支持。因为同属于社会主义阵营,我国和苏联的关系十分紧密,中苏双方正式签署《中苏友好同盟互助条约》,苏联方面还废止了以前同国民政府签订的“两国条约”。在斯大林执政时代,中苏关系更是达到亲密无间的状态。然而,1960年前苏联突然对我国交恶,中苏两国关系彻底破裂,苏联撤回援助专家和援助项目,在这个时候安工这一批十几个人即将赴苏联学习机会自然直接取消了。后来和安工谈论这事她还开玩笑“生不逢时”,但也感到一丝遗憾。

安工没有科研工作者的专属标志——SCI论文,但她是中国制药领域的开拓者,是中国“头孢第一人”。

磺胺嘧啶,是医治脑炎、大脑炎的首选药,东药最初生产这种药品采用的是糠氯酸工艺路线。这一生产路线周期长、原料品种多、单耗高、环保条件极差,难于扩产,无法满足市场需要。改进老的工艺路线势在必行。安静娴通过查阅文献资料,发现了一条磺胺嘧啶新路线。为了摸索出安全反应条件,安静娴每天都早来晚走,查阅了大量的文献资料,进行了多次的摸索实验。

一次,实验刚开始不久,只听“轰”的一声,爆炸发生了,现场的设备被烟火熏得面目全非,震碎的玻璃片散落一地,有的被崩出十几米远。面对眼前的景象,她丝毫没有退缩,而是理理散乱的头发,再一次投入到实验中。就这样,安静娴多次冒着爆炸的危险反复总结经验教训,终于创出一条新路。新路线上马后,比老路线操作人员减少115名,节约厂房1500平方米,节约设备94台,原料消耗下降76%。该项目获1978年全国科学大会奖。

“谷子黄,病倒床,闷头摆子似虎狼”,这是上世纪六十年代西南边疆流传的顺口溜,它形象地说出了疟疾病在当地的危害。当时,许多地区的疟原虫对常用的抗疟药奎宁和氯喹产生了抗药性,寻找新结构类型的抗疟药迫在眉睫。

1967年,国家组织了新型抗疟药攻关协作网,安静娴任项目负责人。在她的组织、指导参与下,通过大量的定向合成和广筛,从5800多个化合物中找出了在鼠疟模型上显示良好抗疟效果的新药——“脑疟佳”。可是,正当人们为此感到欣喜时,却发现按文献报道的合成方法,中间体有剧毒,它的毒性有可能在人体内潜伏10年、20年,发作后将使人终生残废,更甚者还有研制者死亡的报导。关键时刻,安静娴挺身而出,摸清了这种化合物的毒性,确定了易控制、安全的合成方法,成功地拿到成品“脑疟佳”。通过大量临床考查证明,它是一个高效、速效、无抗药性的抗疟新药,疗效超过了美国王牌“氯喹”,被人们称为中国的抗疟王牌。在1978年召开的全国科技大会上,“脑疟佳”获得全国科技成果奖。

头孢菌素是上世纪六十年代发展起来的高效广谱抗菌药物。由于该类产品疗效高、毒副作用小,作为青霉素的换代产品在国外临床使用中倍受青睐。20世纪80年代初,安工亲自组织了东北制药总厂头孢系列产品的研制开发计划。当时,头孢菌素在国外已上市十几年而且已升级到第三代。我国准备从第一代开始研发替代产品。安静娴坚决反对,她说:“我们不搞一代,也不搞二代,直接搞三代,这样的话我们搞起来就跟上世界的步伐了。”

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安静娴院士和东药研究所的技术人员在一起

(上图右一安静娴院士,左一李绍新,六十年代毕业于吉林大学化学系,后曾任东药研究院院长)

1985年由她担当项目负责人的头孢噻肟作为“六五”国家重点科技攻关项目通过了国家医药局主持的鉴定,产品推向市场,填补了国内的空白。该项目先后获辽宁省医药管理局科技进步二等奖、辽宁省优秀新产品金鹰奖一等奖、国家科技进步三等奖。同年,她负责的头孢氨苄项目,完成了中试放大,并通过了国家药局“六五”攻关验收。同时,研制出头孢氨苄复方制剂,填补了国际与国内的空白。此项目获辽宁省科技进步二等奖。

她主持的“七五”国家重点科技攻关项目头孢三嗪在1992年投产,获国家科学技术进步三等奖;另一个“七五”国家重点科技攻关项目头孢他啶在1993年投产,获辽宁省科学技术成果奖。上述头孢产品的研制成功,在国内均属首创,东药首先推向市场的头孢产品部分替代了进口头孢药品,对我国医药工业发展,提高我国临床用药水平,作出重要贡献。在医药行业,人们在安工去世后都尊称她为“中国头孢第一人”。

黄连素作为抗菌剂原从植物中提取,由于受资源限制,在数量上远远不能满足临床的需求。安静娴首先提出全合成黄连素。研究工作历时5年,完成了经10余步化学反应全合成黄连素的研制工作。该项目获1978年全国科学大会奖及国家发明三等奖。

上世纪九十年代,鉴于我国老龄人口的增加及其对脑血管用药的需求,安静娴适时选择了“长春西汀”这个课题的研究。为提高收率、降低成本,对文献方法不断进行改进,取得显著效果,其改进方法获国家发明专利。该项目1994年获国家医药管理局科学技术进步三等奖。同时在制剂处方无任何文献资料参考的情况下,安静娴自行设计了新处方,使其生物利用度无论在药理模型上还是在临床试验中都达到了与日本“长春西汀”同等药效,该产品制剂处方申请了国家专利。

1993年我国药品实行专利制度,她毅然投入到创新药物研究,先后自行设计并合成了一系列结构确凿的化合物,为企业创新工作奠定了坚实的基础。

多年来,安工在东药资料室里还翻译了几十万字的英、日、俄、德、法五种语言外文资料,编写了上万张索引卡片,为科研人员提供了难得的参考和借鉴的资料。

1997年,安静娴当选中国工程院院士,成为中国化学制药企业第一个工程院院士,那一年她69岁,年近古稀。

北大物理学系老师:深切怀念我的老师(5)

安静娴院士在实验室

第一次见安工

我是1989年7月10日到东北制药总厂报到,这一天是我参加工作第一天,冥冥之中似有天定,26年后同一天,即2015年7月10日安工离世。

我们这一届有89个应届毕业生(其中包括7名硕士毕业生)共同来到东北制药总厂,现在中国医药集团副总经理董增贺,东药集团党委副书记吴涛都是我们一批的,武汉大学在东北招生少很多人都不了解,北京大学姜晓薇和复旦大学毕业的王英群就非常惹人注目。我们都住在厂内独身宿舍,吉林大学化学系毕业的杜波虽然家在沈阳,但为了工作方便也住在宿舍。安静娴和梁铨新是我们这些刚刚走出校园大学生谈论最多的话题,一方面这两人在东药乃至中国医药界绝对是大咖级人物,另一方面梁工前一年招了一个徒弟,是1988年从复旦大学化学系毕业的安永昌,大家都期望成为这两位大师的弟子。之前这么多年,安工每天都是亲自查资料,亲自做实验,后来厂里给她安排两个工人技师给她做操作员,每次安工把实验步骤写好,他们一步步操作,把结果告诉安工,再逐步调整。陈刚厂长就找安工谈心,陈厂长是1968年天津大学化学工程专业毕业,从四车间技术员做到车间主任,再到厂长,是个实干家。他就劝安工“你的一身知识现在不是你个人的,是属于国家的,你要多带几个徒弟,把这些宝贵知识传承下去”,显然陈刚的话起到了效果。

一天下午,我在资料室查阅氢化可的松的资料,管理员程师傅就悄悄地和我说“安工带徒弟了,是北大小姜和复旦小王,只带两个”,一瞬间,失望情绪就表现出来了,程师傅看我表情就说“安工人非常好,要不你直接找她聊聊,她现在就在办公室呢”。安工和梁铨新夫人韩工在资料室五楼用一个办公室,我做完自我介绍,略微调侃了一句,武汉大学不像北大和复旦有名,咱们厂里人都不知道。没想到安工是那么的平易近人“武汉大学我知道啊,我大学时教我们有机化学曾昭抡老师后来去了你们学校化学系,武汉大学樱花非常漂亮”,我刚开始紧张的情绪随着安工的话语逐渐放松下来,知道我的来意之后,安工仍然笑眯眯地说“人事问题我可没有权利,到我实验室工作这要厂人事处定啊!”,这次见面虽然没有达到自己愿望,但我知道,自己在安工面前混了一个“脸熟”。

安工对我的考核

第一次和安工见面过后,我的生活又恢复到常态,我和吉林大学杜波同时分到五车间实习,上午去车间和工人师傅一起在车间劳动,其实那些师傅们为人特别善良热情,每当需要往一间房子那么大搪玻璃罐投料的时候,都让我们大学生往后靠,怕气味熏了我们。下午通常都是到资料室查阅和甾体激素相关的资料。大约一周以后的一个下午,我正在资料室看资料,安工直接走过来坐到我身边空位上,拿出一页纸对外说,“小朱,你有时间帮我查阅一下这个化合物,从青霉素GK怎么合成出来好一些”,那种语气非常客气谦虚,是让我帮她查阅。我真是受宠若惊,连连回答“有时间,有时间”。安工那种笑眯眯的表情,非常平和的语音真是终生难忘。安工走后,我脑子冷静下来,这是老师在考学生啊!

北大物理学系老师:深切怀念我的老师(6)

安静娴院士在东药资料室

向安工交卷

安工交给我的任务是从青霉素GK(Penicillin GK)合成一种新的头孢中间体7-ADCA,他的分子结构是个六元环“

北大物理学系老师:深切怀念我的老师(7)

7-ADCA分子结构图

”,几乎所有的第三代头孢都可以从它合成而来,特别是当时还披着神秘面纱的第三代口服头孢——头孢克肟,从7-ADCA开始合成更简洁。Penicillin GK是个五元环 ,

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青霉素分子结构图

要变成六元环的7-ADCA需要一个开环,再闭环的过程。后来我才知道,这是安工药物创新工作的一个重要布局。

上世纪九十年代,中国为加入世贸组织做全面准备工作,而医药化学领域,因为以前中国专利对化合物不保护,只保护合成路线,所以美国总是抗议,他们药厂花费十年时间耗资上十亿美元筛选的一个化合物,让中国轻轻松松破解分子结构然后被仿制。印度现在还是这样做法,所以很多美国新药,在印度极其便宜,因为研发阶段不用做化合物筛选,不用做药理、毒理实验,省去大量时间和资金。中国加入世贸组织以后,只能自己进行新药研发,再用美国的有效化合物,需要花费巨资购买知识产权。所以在上世纪九十年代,国家医药管理局提出在药品方面要抢仿一批国外新药,就是这样一个背景。

我有两周时间几乎每个下午都泡在资料室,晚饭在食堂随便对付一口又跑到资料室,几乎每天晚上到十一点钟之后才回到宿舍。东药独身宿舍就在北二路的北厂区,距离资料室和食堂都是100米距离。资料室程师傅对我非常支持,因为资料室晚八点要锁门,她把钥匙直接交给了我。值得特别说明的是东药资料室里资料还比较全,室内有上万册藏书和上百种各种语言文字的期刊,难能可贵的是这里有美国的CA(化学文摘),学化学的人知道,做科研离不开查阅CA,虽然没有武汉大学化学系资料室全,但作为一个企业已经非常不错了。期间还去了一趟农业部所属的沈阳化工研究院,那里资料室资料、文献、期刊更全。

功夫不负有心人,用两周时间写出了一份调研报告,确定六条合成路线,按照使用原料多少,实验难易程度做了一个排序。在一个下午,我推开安工办公室的门,安工还是那张笑眯眯标志性的表情看着我,简单翻阅一下我的报告,说出一句我没有想到的话“我以为你还要熟悉CA查阅方法呢!”,我当时没有多想,自然说了一句“我在武汉大学化学系受过良好的CA训练”。

这是真的,武大化学系有一门专业课就是化学文摘的查阅方法,还记得第一次在化学系资料室看到一排排比我还高的书架上全是英文的化学文摘,真是脑袋都大,完全不知道从哪里下手,经过一个学期的学习,我系统性掌握了CA查阅方法,在期末这门课考试成绩在班里还是前几位的,正是得益于此,大四做毕业论文的时候也比较顺利。不过我说完就后悔了,觉得在安工面前太傲了,安工倒是没有在意这些,还是笑眯眯地说“真不错,CA是我们做化学合成的必备工具,很多毕业生都不会查阅”。后来安工和我讲,她以为我至少一个月时间才能做完那份报告。

从安工办公室出来,长长出了口气,完全没有刚进门时的紧张心情,安工平易近人,谦虚待人,特别是她那张标志性笑眯眯地微笑给我留下极其深刻印象,也更加坚定我一定要争取到安工实验室工作的决心。

成为安工弟子

距离向安工“交卷”差不多一周时间的一个下午,我照例在资料室查阅资料,管理员程师傅急匆匆来到我身边,在我耳边悄悄地说“安工打来电话,让你去她办公室一趟,肯定是好事”,我三步并作两步,一口气从二楼爬到五楼,安工还是那样标志性表情,笑眯眯地说“人事处同意把你分到我的实验室工作了”,当时那种兴奋之情实在难以形容,忙不迭地说“谢谢安工,我一定努力工作”。

在安工实验室工作很快开展起来,就是从青霉素GK作原料合成出7-ADCA。我们实验室有三个新来的大学生,除了我还有北大化学系小姜,复旦大学的小王,安工给了我们极大“自由”空间,我们三人在前期我的调研报告中分别选一条实验路线。我选择一条六步化学反应的路线,完全由自己独立开展工作,有些原料很难买到,需要自己合成,甚至合成原料需要的原料也要自己合成,可以想象那时工作难度有多大。打个比方,你要用面粉做面包,但是你买不到面粉,只能买小麦自己做面粉,甚至小麦也买不到,需要自己去种小麦。现在药厂有些中间体都会外包出去,由第三方公司研发和供料,真是幸福。

这里有个小插曲,和我一起在五车间实习的吉林大学杜波,后来也找到安工,用东北人特有的幽默直入主题“安工,你一个羊是放,两个羊也是赶,干脆把我也收了吧!”,因为杜波也是非常优秀,安工把他安排在头孢克肟项目组,后来他这个项目和我做的7-ADCA项目都分别列为国家八五重点攻关项目,东药还有梁工一个项目也列入国家八五重点攻关项目。

安工基本是三天来一次实验室,用英语和我们交流,主要询问我们三人工作进度,遇到什么问题。她通常会给一些建议,然后我们再继续进行,她的语气从来都是平和、商量,让我们心情非常放松。小姜还有一次邀请她星期六到太原街一起逛书店、看电影,安工笑眯眯地拒绝了。(沈阳铁西区北二路超过万人的工厂很多,各厂休息时间都是错开的,东药每周休息周六)平时有什么紧急问题可以随时打她办公室电话,或去资料室找她当面请教。

“0.618优选法”就是安工教给我的,能够通过较少的试验次数找到最合理的化学反应工艺条件。做化学实验就是要找到合适的原料配比、反应时间、温度、催化剂用量等,如果原料较多,完成这样的工作真的需要上万次,甚至更多的实验次数。实践证明,解决同样的问题,用“0.618优选法”做16次试验,就可达到常用的枚举法2500次试验的效果。安工说,这个优选法的发明者是大数学家华罗庚,六十年代的时候华罗庚在全国很多厂矿推广“0.618优选法”,也来过东药,安工就是那时候学会的,对科研工作帮助非常大。

我在武汉大学一个师兄研究生毕业后分配到沈阳化工研究院,他说他的研究生导师就是像安工带我这样带他的,听师兄这样讲,我当时很是自豪,在和同学通信的时候都会和大家一起分享。

我大学一个同学毕业后去了美国华盛顿州立大学读生物化学研究生,在1991年夏天回国探亲特意跑来沈阳看我,和安工聊了两个多小时生物化学在美国最新的进展,安工非常感兴趣,邀请他在厂里搞了一次讲座。他在国内是学物理化学的,到美国后才学生物化学,所以有些生物化学专业词语他不清楚如何翻译成汉语,只能边讲边夹带一两句英语,安工发现他的窘态,主动做起了翻译,这次报告会效果非常好,东药研究所生物化学实验室主任卢法章在会后坦言,对美国最前沿生物化学发展感到震惊,同时感受到我们和世界一流药企的差距。几年后,安工还问起这位同学状况,我的这位同学研究生毕业后在西雅图加入了辉瑞公司。

入厂第一天就听人事处单处长介绍,安工精通英、日、俄、德、法五种外语,可以流利与人交流,做学术报告。其实安工53岁才开始学习法语,她学习目的非常简单,就是为了便于工作。我平时查阅资料中最多的是英文,其次是日文,也有一些德文和俄文,英文资料我自己完全没有问题,日文资料就会请教金师傅,他是朝鲜族人,安工说他过新年的时候都会用古日语给日本朋友写贺年卡,日语非常棒。遇到德文、法文和俄文的资料只能请安工帮助翻译了。

安工后来给我建议,趁现在年轻再学一门外语,她建议我去学习德语,这样工作上会带来很多方便,之所以选择德语是因为德国巴斯夫公司和东药产品很接近,无论VC、磺胺嘧啶还是头孢产品工艺基本都是一样的,未来一定会有合作和交流。我非常佩服安工这种前瞻性思维,后来东药和巴斯夫公司果然在沈阳张四经济开发区共同成立了一家中德合资公司。

上世纪80年代末期,美国一家世界500强药企刚刚上市一个第三代口服头孢新药,他们这个项目负责人到中国大陆参加学术会议,因为安工已经跟踪这个新药几年时间了,所以国家医药管理局领导把这个负责人介绍到东药做次学术交流。

这是一个在美国出生的华裔工程师,不会讲汉语,但态度非常傲慢,可能他认为中国医药工业非常落后,全部都在仿制美国的医药产品,新药研发体系根本没有建立起来,没有科技能力,更没有经济实力做新药研发。会议开始前,这个工程师竟然用英语询问会议主持人“厂长先生,我们今天会议使用什么语言?”,安工本来是会议主要参与者也是临时为会议做翻译,她这么有涵养的人都觉得这个工程师傲慢的过头了,随口说了句“你随便吧!”,工程师提出用德语作为会议语言。一个主要说英语的人,用德语来做报告,是有点欺负人了。没想到安工德语非常棒,在提问题环节,安工的问题都极其关键,这是这个工程师始料不及的,没想到落后的中国,偏远的东北有这样厉害的角色,真是遇到对手了。

下午的会议工程师主动提出用英语交流,并且向安工请教头孢类药物未来发展到第四代、甚至第五代会有什么临床表现。这件事我真切感受到无论是一个国家、还是一个民族或者是一个个人,要获得别人尊重,必须要自己强大起来。

关于7-ADCA名字由来也有一个小故事,现在百度百科上就有7-ADCA词条,其实在1989年底我在安工实验室工作的时候都是把7-ADCA 写成7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸,但是写起来很麻烦,有一天我在和安工在实验室聊起这个事,我说另一个头孢中间体7-氨基头孢烷酸现在都是简称7-ACA,我们这个7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸写起来太啰嗦,也起个小名吧,或者我们的就叫7-ADCA,安工马上赞同。这在当时实验报告里是有记录的,每当百度百科看到7-ADCA专有词条,都会倍感亲切,也自然会想起和安工在一起工作的情景,还有她那标志性笑眯眯表情。

1990年初我的实验工作遇到一个非常棘手问题,从文献上看的日本大冢公司科研人员用方形酸squaric acid

北大物理学系老师:深切怀念我的老师(9)

方形酸分子结构图

作催化剂解决了我的问题,但我们国内无法买到方形酸成品,我用两个多月时间尝试用和方形酸接近的化合物作催化剂,都无法达到预期效果,安工看我被折磨得苦恼样子,找到东药外事处,委托他们在香港用外汇给我买回来一小瓶方形酸,我拿到方形酸那一刻,看着棕色瓶内白色粒状晶体眼泪瞬间流了下来,千言万语无法形容内心感受。接下来时间,我的实验很快获得突破。

1990年12月31日下午,因为马上就要元旦放假了,国有企业这一天会非常热闹,各部门忙着打扫卫生准备迎接新年,家住外地的大学生基本上吃过午饭就撤了。而我刚刚做出来一个中间体还没有出实验结果,给分析室王淑文老师不停地打电话催促出结果,这个中间体对我非常重要,如果是我要的东西,过完元旦就可以大踏步往下一步实验反应走了,如果不行,年后还要原地踏步继续摸索新的实验条件。大约下午五点钟,王老师电话告诉我,送检的白色晶体就是我要的化合物,各项理化指标、图谱都吻合。我第一时间打电话告诉安工,她问得很细,甚至晶体形状都问了,确认无误后她说你现在就去火车站吧,回黑山老家的火车能赶得上,回去和你爸爸过个新年。有人说安工很怪,怪的不食人间烟火,其实那是不了解安工。

安工生活极其简单

安工在厂里基本上是家、实验室、资料室三点一线。她一年四季都是穿着厂里工作服,冬天穿压线的棉工作服,脚上穿厂里发的棉乌拉(棉胶鞋),夏天穿带袖工作服(从安全角度考虑,制药厂工作服都是长袖),脚上穿胶鞋。一年冬天,安工去北京参加一个会议,会议主办单位特意给她买了往返机票,回来时候她和我说飞机上空姐怎么一直都在盯着她看。小姜爱开玩笑“一定是你的气场把她镇住了”,我问她穿什么衣服上的飞机,她说就是这身工作服啊。常年在药厂工作的人身上有一种特殊味道,洗也洗不掉,再加上她的一身“特殊”装扮,难怪空姐一直盯着她看,只是空姐不知道,这位朴素装扮,身上还有股“药厂味道”的人正是中国医药工业奠基人,中国头孢第一人,这是共和国脊梁。

安工吃饭非常简单,并且几十年一成不变。东药很多职工每天午饭都是自带白米,然后到各车间汽锅上蒸饭,菜则是在家里做好,然后放在汽锅最上层,中午的时候米、饭都好了。安工家里是一个人,早餐和晚餐都是在北厂区食堂吃,中午是饭盒里把米饭放进豆芽、整根的胡萝卜或者整片的白菜,用汽锅一起蒸熟。吃饭时,她往菜里面放些盐,用勺把整根、整片的胡萝卜、白菜捣碎,然后把饭菜混在一起吃……她觉得没有什么特别,对大家说:“碳水化合物也有,蛋白质也有,维生素也有,还有其他的纤维素,这个饭菜营养齐全啊!”

安工家就住在北厂区大门口小区,那里有个名字叫牛心屯,所有住户都是东药职工,安工所在小区是七十年代末期建的老旧小区,窗户还是木质的,南北各一个小屋,没有客厅,大约三四十平米。1997年安工被中国工程院选为院士后,当时辽宁省省长亲自到东药祝贺,会议结束后省长要到安工家里看看。安工是坚决不让去,后来还是陈刚厂长打圆场说服安工。

安工家南面屋里除了一张床之外摆的全是书,北屋有一个黑色木柜,安工说是她妈妈留给她的,上面摆在一台14英寸黑白电视机,是安工收看外语节目的。没有其他家具,地上堆放着一摞一摞的书籍。打开卫生间的时候,让省长大吃一惊,一把雨伞撑开着,雨伞把柄用一个绳子系在上下水管道上,用来挡着上面的滴水。省长一行从安工家里出来的时候所有人都落泪了,省长说"这就是我们伟大科学家的住处,如果不是亲自来,我们无论如何都不会相信”。

东药后来把安工家简单装修了一下,开始只是想安个坐便,把卫生间上下水重新做一下,窗户换成铝合金的,再做两个书架。但后来把地面铺了地板,墙面重新刮了大白。装修期间,安工住在厂招待所,装修工期一拖再拖,最后弄了两个多月,安工的家总算说得过去。

大概2000年前后,辽宁省科技部门在沈阳小河沿建立了漂亮的科学家公寓,分给安工一套,但安工认为上下班太远,她一个人住不了200多平的房子,坚持没有去住。安工在牛心屯这个小房子里一直住到2008年从东药退休,去北京侄子家里生活。

1997年春节正月初五,我和爱人带着儿子去安工家里给她拜年,临走的时候她说,“我最近才知道,过年的时候要给小朋友发红包啊!”,说着给了我儿子50元钱红包,我开玩笑说“以前落下的红包要不要补发一下”。

安工当上院士后和学术界交流明显多了起来,有一天她收到杭州一位专家寄来的茶叶、丝绸被面和一块方巾。第二天就找到东药邓凤英书记,说这个专家最近要参加院士增选,希望安工可以投赞成票,但是这样风气不好,东西都交到厂纪委吧!邓书记经验丰富,耐心劝导安工,对方也是一位医药领域知名学者,寄来东西属于土特产品,是一份心意,也是对你的尊重,如果你交到厂纪委,你们以后在一起开会见面,就非常尴尬,让对方下不来台,至于是否投赞成票是你自己权利。邓书记建议安工把方巾和茶叶留下,丝绸被面给对方退回去,这样处理结果比较圆满。

中国工程院院士和中国科学院院士是中国科技工作者最高荣誉,现在每年院士增选工作都会引起社会热议,诺奖获得者屠呦呦屡次落选工程院院士评选、北京大学生命科学院院长饶毅宣布永远不再参加中科院院士评选,清华大学落选中科院院士评选后远走美国普林斯顿大学, 随即当选美国国家科学院外籍院士和美国艺术与科学院院士,还有白酒院士,烟草院士,都成了社会热点。有人说现在院士评选工作水太深,缺少公平性、公正性,让人难以信服,但是如果像安工这样品格的院士多一些,一盒茶叶都要送到纪委,那些歪风邪气一定会有所收敛。

离开安工实验室

1991年底的一天下午,安工表情严肃地来到实验室和我谈话。厂里领导已经第三次找安工谈话了,希望把我调到党委办公室做秘书工作,前两次安工直接拒绝了,我本人并不知情,现在厂里领导认为党委工作更为重要。我是1985年3月在高三18岁的时候成为学生党员,大学期间一直做学生干部工作,可能正是这个原因党委书记选中了我。

和安工反反复复聊了一个下午,最后的分析结论是东药有大学生几千人,党员也有几千人,书记几次要人,如果再不去,从个人角度来讲是不识抬举,从党员角度来讲是不服从组织安排。那时内心是非常矛盾,25岁的年龄并不成熟,完全不像现在孩子们一出校门就开始做自己的职业规划。原来我的梦想是像我的学长顾玉山一样做东药的总工程师,如果去党委办公室,对自己来讲就是完全不一样的路。最后我把决定权交给了安工,她这时像一个长辈对我说,“或许书记说得对,党委工作更重要,你是从研究所实验室走出去 的,以后有一天你做了东药领导,对科技工作务必要重视” 。

到党委办公室工作后,虽然都是在北厂区,但和安工见面次数就很少了。1992年10月底,因为个人原因,我离开了东药集团,到一家民营企业工作,这样每年只在春节的时候才能见到安工一次。

2010年左右夏季的一天,杜波给我发消息告诉我安工从北京回东药了,中午一起陪安工吃饭。

安工精神状态很好,仍然是标志性的笑眯眯表情,但她当时已经身患阿尔兹海默症,已经不认识我了,我拉着她的手说着以前的事儿,她就那样静静地听我说话,叙说的往事似乎勾起她的记忆,她把我的手握得更紧了。

这次见面,其实感觉辛酸,甚至心情沉重。

邓凤英书记告诉我,有一次安工在北京离家走丢了,那时她阿尔兹海默症病已经很严重,在派出所里对于民警的询问一概不知,姓名、年龄、家庭住址、家人姓名都不记得了,但她嘴里不停地说“东药”两个字,最后民警猜测可能是个单位名称,费尽周折,民警把电话打到东药,最后才把安工送到她侄子家里。听到邓书记的话,我眼泪瞬间止不住的流了下来。安工,这位中国医药行业最老的员工,她在79岁的时候,才从工作岗位上退休,走的时候没有带走一个证书,一个奖状,甚至是一页手稿,她的记忆里永远保存的是“东药”两个字。从青葱岁月,到耄耋之年,她把一生都献给了东药,都献给了中国医药事业,她用纯真、善良、敬业、无私、奉献、谦逊,为中国知识分子树立了一个标杆,树立起一座丰碑。

北京八宝山为安工送行

2015年7月10日早4时38分,安工安详地走了,然而她离世的消息,牵动了上至国家领导人,下至东药人的心。

李克强、张德江、张高丽、胡锦涛、温家宝、吴官正、李长春等党和国家领导人,以及国家各部委和省市主要领导,纷纷以各种形式表示沉痛哀悼。

北大物理学系老师:深切怀念我的老师(10)

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北大物理学系老师:深切怀念我的老师(16)

在东药集团,上万名员工通过微信等形式,表达自己的怀念之情。

“让我们点燃蜡烛,献上鲜花,写下祝福,缅怀她……”

“有的人活着,他已经死了;有人死了,他还活着……”

“安静娴院士是我国医药领域德高望重的学者,享有崇高的威望和学术地位。”中国工程院院长周济在唁电中称。

北大物理学系老师:深切怀念我的老师(17)

北大物理学系老师:深切怀念我的老师(18)

在北京八宝山革命公墓,我和其他参加安工追悼会的人一样,怀着极其沉重心情,和安工告别。

安工就这样安静地走了,她就像是一个来到人间的天使,用一生的爱和心血研发药品造福人民。她终生未嫁,将自己的一生都奉献给了中国制药事业。

(作者简介:朱燕铭 1989年7月从武汉大学化学系毕业后在东北制药总厂安静娴院士实验室工作,现任江苏协合转化医学研究院总经理。)

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