甲巯咪唑为什么会粒细胞缺乏？认识误区与临床管理

甲巯咪唑为什么会粒细胞缺乏？认识误区与临床管理对“ATD致粒细胞缺乏”的认识，普遍存在误区为改善中性粒细胞计数，再次入院监测予以干预，3天后患者中性粒计数开始好转，服用普萘洛尔和考来烯胺出院，门诊进一步检查发现其甲状腺机能亢进的病因为亚急性/病毒性甲状腺炎，4、6和24小时甲状腺l123摄取扫描为0.8%。3个月后复查甲功正常，粒细胞计数正常。随后他停用了普萘洛尔和考来烯胺。65岁男性，既往有长期腹膜透析治疗的终末期肾病病史，此次因“晕厥、室性心动过速、震颤、体重减轻22磅”就诊，随后诊断为心包积液伴填塞及甲状腺功能亢进。实验室显示TSH <0.005μlU/mL，fT4 4.5ng/dL，FT3 8.4pg/ml，TSI和TPO抗体均为阴性。患者出院后开始服用甲巯咪唑30mg，连续2天，同时使用辅助β受体阻滞剂。1周后，他因低血压、恶心、呕吐再次入院，据报道最后一次出院后因呕吐未服用任何药物，实验室检查提示甲状腺机能亢进，TS

作者：张婷婷，解放军总医院第五医学中心；田字格，医脉通内分泌科医学编辑

引言：Graves病是一种多基因导致的自身免疫性疾病，也是一种常见的内分泌疾病，药物治疗是最基本的方法。甲巯咪唑是治疗Graves病的常用药物，粒细胞减少为不良反应之一，粒细胞缺乏则较为严重。一旦发生，容易合并感染、败血症、休克，甚至诱发甲亢危象而危及生命。

2022年6月11日至14日，国际内分泌领域的重磅会议「2022年美国内分泌学会年会（ENDO）」于美国亚特兰大以“线上 线下”的形式举行。会上有学者分享了题为《甲巯咪唑引起的粒细胞缺乏症，尽管在甲亢药物最小剂量的治疗间歇期》的研究报告，强调：对此类不良反应的监测不应仅仅在甲亢治疗的早期，在低剂量、间歇给药甚至停止治疗阶段也有重要意义，再次提醒我们对抗甲状腺药物（ATD）此类不良反应的关注。

ATD致粒细胞缺乏，并不仅仅发生在用药期间

65岁男性，既往有长期腹膜透析治疗的终末期肾病病史，此次因“晕厥、室性心动过速、震颤、体重减轻22磅”就诊，随后诊断为心包积液伴填塞及甲状腺功能亢进。实验室显示TSH <0.005μlU/mL，fT4 4.5ng/dL，FT3 8.4pg/ml，TSI和TPO抗体均为阴性。

患者出院后开始服用甲巯咪唑30mg，连续2天，同时使用辅助β受体阻滞剂。1周后，他因低血压、恶心、呕吐再次入院，据报道最后一次出院后因呕吐未服用任何药物，实验室检查提示甲状腺机能亢进，TSH<0.005ulU/mL，fT4 4.21ng/dL，fT3 5.8pg/ml。

患者接受口服甲巯咪唑30m/d，服用4天后，甲巯咪唑改为20mg bid出院。8天后再次入院，期间再次出现恶心、呕吐，入院前未服用甲巯咪唑。在第三次入院时，发现有粒细胞缺乏症的证据，白细胞计数为0.97x10^9，绝对粒细胞计数为0.06x10^9。停用甲巯咪唑，开始服用β受体阻滞剂和考来烯胺住院治疗。

为改善中性粒细胞计数，再次入院监测予以干预，3天后患者中性粒计数开始好转，服用普萘洛尔和考来烯胺出院，门诊进一步检查发现其甲状腺机能亢进的病因为亚急性/病毒性甲状腺炎，4、6和24小时甲状腺l123摄取扫描为0.8%。3个月后复查甲功正常，粒细胞计数正常。随后他停用了普萘洛尔和考来烯胺。

对“ATD致粒细胞缺乏”的认识，普遍存在误区

甲巯咪唑是治疗甲状腺机能亢进时常用的一种抗甲状腺药物。幸运的是，大多数医生在整个职业生涯中都没有经历过这种抗甲状腺药物治疗的罕见但致命的副作用。

误区一：“副作用呈现药物剂量依赖性”

本病例表明，粒细胞缺乏症这种副作用并非呈现“药物剂量依赖”，可在短短6天的间歇性治疗后发生。

误区二：“PTU相比MMI，风险低”

“丙硫氧嘧啶（PTU）发生粒细胞缺乏症的风险较甲巯咪唑（MMI）低”是个普遍误区，已研究表明两者的发生率是相似的。

误区三：“副作用只出现在用药初期”

既往普遍认为在用药初期应密切监测此类不良反应，一旦停止用药，则无需予以关注。但本病例以及其他少数病例报告则提示：即使停止治疗，ATD也可能引起粒细胞缺乏症，建议应该至少在停药后进行短期监测。

“甲巯咪唑致粒细胞缺乏症”，如何管理？

抗甲状腺药物引起粒细胞缺乏虽然罕见，但文献报道死亡率高达15%左右。主要原理可能与抗甲状腺药致免疫功能紊乱、药物直接抑制骨髓等有关。

1.停用ATD

甲巯咪唑致粒细胞缺乏一旦诊断明确，需立即停用甲巯咪唑，使用β肾上腺素能受体阻滞剂控制症状；选用高效、广谱抗生素控制感染，根据药敏结果调整抗生素；保证足够热量摄入及液体的补充；高热患者使用冰袋、75%乙醇擦浴等物理降温措施，必要时实施人工冬眠疗法，可使用对乙酰氨基酚等退热药，避免使用水杨酸制剂，因其可竞争性与甲状腺激素结合球蛋白结合，而使游离T3和游离T4水平升高，导致病情加重甚至诱发甲亢危象。

2.给予重组人粒细胞集落刺激因子

重组人粒细胞集落刺激因子是利用基因工程技术合成的多肽类生长因子，它作用于造血干细胞、髓系多向祖细胞、粒-巨噬细胞系祖细胞、成熟中性粒细胞和巨核细胞等，促进中性粒细胞的终末分化和自骨髓的释放，使中性粒细胞数量增多，并增强中性粒细胞的趋化活性，增进对细菌的吞噬作用。因而对治疗粒细胞缺乏有良好的效果。

3.有关“糖皮质激素的应用”存在争议

糖皮质激素可促进骨髓中性粒细胞的释放，从而升高外周血中性粒细胞，但其应用仍存在争议，有学者认为糖皮质激素升高中性粒细胞同时可引起机体防御机能下降，不利于感染的控制；也有学者认为糖皮质激素具有减轻机体感染中毒症状，提高机体耐受性的作用；又能阻止机体自身免疫反应；而且能抑制外周组织T4向T3转换，降低周围组织对甲状腺激素的反应，对病情的控制有利。

4.关于粒细胞缺乏纠正后Graves病的后续治疗

有文献报道采用重组人粒细胞集落刺激因子治疗粒细胞正常后再用抗甲状腺药物，随访两年，未再发生粒细胞减少症；但也有学者认为一种抗甲状腺药物引起粒细胞缺乏在粒细胞恢复正常后换用另一种抗甲状腺药物，仍有可能再次发生粒细胞减少或缺乏，因此若有条件最好选择131I或手术治疗作为后续治疗。

本文小结

总之，本案例再次地提醒人们，应重视ATD的这种潜在致命性副作用，在用药期间包括停药后的一段时间，均应予以密切监测。

作者介绍

张婷婷

医学博士，就职于解放军总医院第五医学中心，目前是北京医师协会内分泌专科分会理事，慢性肝病合并内分泌疾病的诊治，碘131治疗甲状腺疾病，发表SCI及核心期刊论文20多篇。