多发性骨髓瘤骨痛程度（浅谈髓外多发性骨髓瘤）
多发性骨髓瘤骨痛程度（浅谈髓外多发性骨髓瘤）重要的趋化因子、粘附分子和生长因子对每个步骤都至关重要，如绿色方框所示。克隆演化的过程并不简单，确切的事件序列暂时并不非常明白。但是随着EMM的发生肿瘤细胞与各种微环境成分(如破骨细胞、内皮细胞和免疫系统细胞)的相互作用也随之改变。这种进化发生在骨髓生态系统中，由浆细胞及其微环境的各种组成部分(如破骨细胞、内皮细胞、基质细胞和免疫系统细胞)发出复杂的网络信号。这种平衡是微妙的，受到严格控制。多种遗传(和表观遗传)改变赋予恶性浆细胞关键的表型特征，使其能够通过增殖自我更新、粘附、血管生成、迁移和侵袭向器官特异性生态系统外扩张。EMM复杂的发病机制目前EMM的确切发病机制尚未阐明。一般认为骨髓微环境通过引起信号分子级联反应介导骨髓瘤细胞增殖、转移、存活，促使骨髓瘤生长和恶性浆细胞归巢，起关键作用。因此EMM的发生可能与瘤细胞归巢受阻、瘤细胞侵袭能力增强及血管生成能力增强有关：上图为EMM及浆白
前言
髓外多发性骨髓瘤（EMM）一直作为一种别样的存在，有的专家认为它其实更接近实体瘤。许多患者在反复复发后都会发生髓外侵润。但无可辩驳的是，EMM是一种及其高危的MM形态，有研究显示，一旦发生EMM复发，患者的生存时间大幅度缩短（中位OS: 38个月 vs 109个月）。
今天就让我们浅谈一下高危MM——EMM。
01
EMM复杂的发病机制
目前EMM的确切发病机制尚未阐明。一般认为骨髓微环境通过引起信号分子级联反应介导骨髓瘤细胞增殖、转移、存活，促使骨髓瘤生长和恶性浆细胞归巢，起关键作用。因此EMM的发生可能与瘤细胞归巢受阻、瘤细胞侵袭能力增强及血管生成能力增强有关：
上图为EMM及浆白发病机制的核心驱动因素的模型。遗传和微环境机制对EMM和PCL向高危状态的生物进化具有重要意义。主要是免疫球蛋白重链（IgH）发生五种不同的易位相关：(4p16 6p21 11q13 16q23 和20q11)和超二倍性的发生(非常典型的为3 5 7 9 11 15 19和21号染色体的三倍体的发生)被认为是发生EMM的驱动事件。因此获得继发性染色体异常(如染色体缺失)或终末事件(继发性染色体易位和涉及单个基因的突变)对进展到侵袭性多发性骨髓瘤(如EMM或浆白)也同样至关重要。
这种进化发生在骨髓生态系统中，由浆细胞及其微环境的各种组成部分(如破骨细胞、内皮细胞、基质细胞和免疫系统细胞)发出复杂的网络信号。这种平衡是微妙的，受到严格控制。多种遗传(和表观遗传)改变赋予恶性浆细胞关键的表型特征，使其能够通过增殖自我更新、粘附、血管生成、迁移和侵袭向器官特异性生态系统外扩张。
重要的趋化因子、粘附分子和生长因子对每个步骤都至关重要，如绿色方框所示。克隆演化的过程并不简单，确切的事件序列暂时并不非常明白。但是随着EMM的发生肿瘤细胞与各种微环境成分(如破骨细胞、内皮细胞和免疫系统细胞)的相互作用也随之改变。
02 EMM的临床表现
EMM的生长方式有三种，一是局部生长，即从局部骨破坏（椎骨、肋骨、颅骨等）的地方突破骨皮质生长出来的软组织肿块；二是血源播散，即瘤细胞通过血液循环到皮肤、肝脏、乳腺、肾脏等器官形成多发结节，单个或多个大的皮下肿块，也可以浸润淋巴结及 CNS；三是外源性手术刺激，比如剖腹手术、导管插入等手术过程刺激了瘤细胞，使其在术后疤痕处形成软组织包块，如骨折后引起瘤细胞在局部的广泛播散。
EMM包括三种类型 ：①骨髓瘤侵及邻近骨皮质并通过局部生长形成软组织包块；②不与骨相连的软组织肿块或内脏肿块，通过血行转移至骨髓远处器官或组织， 表现为单一或多发的的结节或肿块；③骨髓瘤细胞弥漫浸润器官而无局灶性病变， 比如胸水等。
不同的类型，患者生存时间不同。骨旁的EMM总体生存会优于软组织EMM。文献（Haematologica. 2014 Feb; 99(2): 360-4.）显示，患者复发时发生EMM后，骨旁EMM的患者随后的生存要优于软组织EMM的患者。
03 关于治疗
新药时代仍无法逆转髓外病变的不良预后 。
No.1
硼替佐米
一项研究中共275例MM患者，54例（19.6%）在诊断时有髓外病变。结果显示，合并 EMM 和无 EMM 两组患者的 2年 OS 分别为 63.5%和 83.0%， 中位 OS 分别为 44.3个月和未达到，2年PFS分别为 47.7%和 54.7%，中位 PFS 分别为 20.3 个月和 29.1个月，说明硼替佐米不能完全逆转合并 EMM这部分患者的不良预后。
No.2 来那度胺
一项回顾性多中心研究评估了来那度胺联合地塞米松治疗18例EMM患者（Calvo-Villas 2011）的疗效。患者接受来那度胺10~25mg。ORR 为61.1%，包括16.6% CR和22.2% VGPR。在11例缓解患者中，3例患者浆细胞瘤大小缩小，8例患者的浆细胞瘤完全消失。PFS为9.8个月，OS为14.6个月。18例患者中，8例发生血液学毒性，1 例发生静脉血栓形成。Rd方案疗效获益有限。
No.3 达雷妥尤单抗
关于daratumumab单独或联合应用于EMM的数据有限。在一项涉及30例重度预处理的晚期多发性骨髓瘤患者的回顾性研究中，daratumumab治疗的总有效率为36.6%，中位PFS和OS分别为2.3个月和6.6个月，但EMM患者的疗效尤其差(n = 9)；只有2例达到PR，且均在开始治疗后不久(50天和85天)出现进展。也提示CD38单抗对于EMM疗效有限。
No.4 BCMA Car-T
BCMA Car-T在MM治疗上体现了非常好的疗效，瑞金医院糜建青主任在PNAS的报道显示，EMM患者能随着BCMA Car-T输注的时间显示出较好的疗效。
但是值得注意的是，5例髓外病变患者中有4例预后较差，所有患者均在1年内复发，且复发/PD的髓外肿瘤均出现在新的位置，并伴有髓内进展。这些EMM的患者在CAR - T治疗前的标本显示其Ki-67指标较高，表明肿瘤有更强的增殖潜能。
No.5 治疗方案 PI IMiDs
对于新药治疗而言，EMM依然是处于难以获得较好疗效的状况。因此在治疗方案上，以蛋白酶体抑制剂 免疫调节剂的方案依然为主流方案。
治疗方案中依然以RVD以及KRd为主，能够移植的患者需要进行移植，不能移植的患者需要继续应用诱导方案进行>8个疗程的巩固，随后需要用PI IMiD进行维持。
总结
1、髓外骨髓瘤（EMM）是高危MM的一种，其发病机制复杂，EMM复发患者生存较非EMM患者大幅缩短。
2、EMM主要分骨旁和软组织两种类型，骨旁EMM患者生存相对软组织EMM患者显著延长。
3、新药时代，无论硼替佐米，来那度胺，达雷妥尤单抗甚至Car-T都无法让EMM患者长久获益，从现阶段来看，PI IMiDs的长期应用是较为合理的治疗方案。
