动物实验更具说服力还是临床研究（实验动物模型平台）

动物实验更具说服力还是临床研究（实验动物模型平台）问题2｜若选择雄性，其实验结果可以代表雌性群体吗？结论：雄性动物和雌性动物在对实验结果的个体差异影响方面并无太大差别，所以不能认为雄性动物的实验结果更稳定，应平等对待！大多数人认为雄性动物的结果更稳定！一般来说，动物实验中采用雄性动物的原因是为了避免雌性发情周期的干扰，与男性相比，女性拥有完全不同的荷尔蒙图谱。这使得女性的雌激素和孕激素月变化非常明显，而男性的睾丸素则长期稳定地保持在高位上，因此认为可以雄性动物可获得更加稳定的数据。但是最近的研究显示雌性小鼠在整个激素周期内的各项生理指标变动并不比雄性小鼠大[2]，甚至雄性动物的有些性别差异表型的个体变异比雌性个体更为明显[3]，如雄激素水平个体差异会对肿瘤治疗有影响。并且，一些使用大量雄性动物的实验中，雄鼠在一起饲养时相互撕咬、打架很凶，不易管理，也会造成额外死伤；尤其是在做一些创面模型的时候，血腥物质可能更易诱导雄性动物的相互撕咬伤害；

Annaliese Beery和Irving Zucker曾发表文献，通过对2000多项动物实验分析，发现大多数研究者更倾向于选择雄性动物开展实验，其雌∶雄数量比例高达1∶5.5。而正如文献所说，除研究某些的性别相关的疾病时如乳腺癌选择雌性（♀），前列腺癌选择雄性（♂）外，我们确实常常由于某种不知名的情愫而偏爱于雄性动物。然而，近年来，NIH却提出了质疑和批判的声音，说到：实验动物的性别也需要平等对待[1]！也就是说这种偏爱是不科学的！现在我们就来看看，动物实验设计时，究竟怎样选择动物性别才合理？

研究中更倾向于雄性动物[1]

问题1｜为什么更倾向选择雄性动物？

几乎在10个学科中就有8个更偏向于使用雄性动物开展实验，在神经学科尤为明显[1]，那么究竟为什么大家有这种倾向呢？难道是因为雄性动物更好饲养？原来答案是这样！

大多数人认为雄性动物的结果更稳定！

一般来说，动物实验中采用雄性动物的原因是为了避免雌性发情周期的干扰，与男性相比，女性拥有完全不同的荷尔蒙图谱。这使得女性的雌激素和孕激素月变化非常明显，而男性的睾丸素则长期稳定地保持在高位上，因此认为可以雄性动物可获得更加稳定的数据。

但是最近的研究显示雌性小鼠在整个激素周期内的各项生理指标变动并不比雄性小鼠大[2]，甚至雄性动物的有些性别差异表型的个体变异比雌性个体更为明显[3]，如雄激素水平个体差异会对肿瘤治疗有影响。并且，一些使用大量雄性动物的实验中，雄鼠在一起饲养时相互撕咬、打架很凶，不易管理，也会造成额外死伤；尤其是在做一些创面模型的时候，血腥物质可能更易诱导雄性动物的相互撕咬伤害；这样的现象也会导致实验结果因为忽略性别差异而出现偏差。

结论：雄性动物和雌性动物在对实验结果的个体差异影响方面并无太大差别，所以不能认为雄性动物的实验结果更稳定，应平等对待！

问题2｜若选择雄性，其实验结果可以代表雌性群体吗？

对于大部分实验，按上述所说应该是可以代表的，因为雄性动物和雌性动物对于实验结果并无太大差异。不过，在研究中发现，不同性别的实验动物对某些药物的感受性有明显差异，对各种刺激的反应也不尽一致。一般说来，雌性动物对药物的敏感性高于雄性，当然也有另外。可结合表１(来源于中国实验动物信息网)和如下几个经典案例[4] ：

表1 实验动物药物敏感性的性别差异

• 氯仿对小鼠肾脏的毒性作用，只在雄性小鼠表现；

• 大鼠皮下注射150~300 mg的乙醇溶液，雄性大鼠死亡约84%，而雌性大鼠只有死亡30%；

• 麻醉药麦角新碱对5~6周龄的雄性大鼠可见明显镇痛效果，而对雌性则没有镇痛效果；

• 动物对激素的依存性也会导致药物毒性反应的性别差异；例如，雄性激素能促进细胞色素P450的活力，药物在雄性实验动物体内易于代谢，雄性大鼠对环己巴比妥的代谢比雌性大鼠要快，因而雌性大鼠的睡眠时间比雄鼠长；

• 临床上也发现，安眠类药物对于女性的副作用更强，因此2014年初，美国FDA下调了该类药物对于女性的建议用量；

• 由此，Janine Clayton等人撰写的《自然》评论文章，也表示“如果不提前就予以重视，早晚要付出代价”。其中的一个“代价”可能就是女性服用药物产生副作用高于男性。

……

结论：原来不同实验，直接选择雄性动物是有偏差的，在特殊情况时应特殊对待！

那么揭开云雾后，实践中究竟如何正确选择呢？

总方针：考虑到偏差存在的可能性，NIH的建议是目前用于雄性动物的实验都可以用于雌性，也就是说动物实验中应忽略性别对实验结果造成的影响(尤其是雌性)，选取动物时应包含有雄性和雌性，在动物实验中也要“性别平等”。如考虑到药物毒性反应在不同性别的差异，应该选择雌雄各半实验，如有明显差别是，应该分开测定LD50值。

考虑到前期的实验成本或某些特殊实验，我们可以优先选择某种性别来试验，下面是结合文献和实践经验，分享几个例子：

• 性别相关疾病主要根据性别来确定，如女性患的疾病如子宫癌，卵巢癌等应选择雌性动物，男性患的疾病如前列腺癌应选择雄性动物；

• 若性激素对于实验过程中的检测指标等存在明显的影响，应特殊对待！如：免疫学实验时，一般多选雌鼠，因为雄激素水平个体差异太大会对影响某些检测指标；如利用NOD-SCID小鼠构建人源化白血病小鼠模型，一般多用雌鼠；

• 糖尿病模型实验，绝大多数使用雄性小鼠，糖尿病的发病率雄性高于雌性；

• 考虑实验的研究目：如热板法做小鼠镇痛实验用雌性，因雄鼠睾丸贴于热板影响实验。

……

注：如果试验的结果需要外推到整个人群，则需选用雌雄各半！

对大多数已发表临床前研究来说，我们看到基于性别的考量和分析常被忽略，如对于药效评价的实验，往往有可能雄雌动物的敏感性存在很大差异，而审稿者对此也经常视而不见，这可能也是临床前研究可重复性低的原因。

参考文献

[1] NIH to balance sex in cell and animal studies

[2] Female mice liberated for inclusion inneuroscience and biomedical research

[3] AlexDayton et al. Breaking the Cycle Estrous Variation Does Not Require IncreasedSample Size in the Study of Female Rats. Hypertension.2016.Nov;68(5):1139-1144.

[4] 汤宏斌.《实验动物学》（第三版）[M]. 湖北人民出版社，2016.

信息来源：科研星球；生物器材网