血清轻链K高多少确定骨髓瘤（伊沙佐米靶向C-MYC高表达骨髓瘤有效）

血清轻链K高多少确定骨髓瘤（伊沙佐米靶向C-MYC高表达骨髓瘤有效）影响细胞微环境，有研究发现在含氧量正常的情况下，C-MYC基因可以引起MM细胞内的HIF-1蛋白的高表达和活化，进而引起血管内皮生长因子(VEGF)的分泌以及骨髓微血管的生成，从而促进MM的进展。引起细胞凋亡受阻，骨形态蛋白(BMP)可以引起MM发生细胞凋亡，有研究显示上述变化的加强与C-MYC基因的表达下调相关，可能涉及的有ARF—Mdm2-P53通路，NF-kB通路；因此，C-MYC蛋白表达与MM的发生发展密切相关。目前认为可能的机制有：发生细胞周期阻滞，主要是调节S期的DNA复制过程以及G1-M期，已经知道MGUS患者细胞内未检测到C-MYC基因，但其进展为MM的62.5%患者细胞中却有C-MYC基因的异常高表达；二次打击学说，IgH基因异常是MM最常见的染色体异常，而C-MYC是其伙伴染色体之一，有学者提出了MM发病机制是IgH与C-MYC基因共同作用的学说；

C-MYC基因最早是在Burkitt淋巴瘤中发现的，作为早期发现的原癌基因之一，在许多人类恶性肿瘤中都有高表达，并且被认为与肿瘤的进展及预后密切相关。早期的研究指出，C-MYC基因调控MM细胞的发生发展，从早期生发中心的B细胞、MM前期的未明的单克隆丙球病，到最后的恶性单克隆浆细胞，甚至于MM细胞的髓外侵犯，都与C-MYC基因有着密切的关系。欧洲血液学杂志近期对TOURMALINE-MM1 研究再分析，发现加入伊沙佐米后，C-MYC患者能够获益更多。

MM中的C-MYC表达

C-MYC基因重排在人MM细胞株中的发生率达90％，大量的临床数据也表明了C-MYC基因在MM患者中的高突变率，初诊MM病人中的15％，进展期MM病人中50％存在C-MYC基因突变，但其在MGUS病人中基本不表达。因此该基因突变检测作为MM诊断及预后的病情评估在临床应用中有相当意义。

C-MYC蛋白阳性表达主要位于肿瘤细胞核，MDM2蛋白阳性表达主要位于肿瘤细胞胞核和胞质，两者在非肿瘤骨髓组织中可呈散在的细胞阳性。郑大附一病理科的研究显示^[1]，C-MYC和MDM2蛋白在MM与非肿瘤骨髓组织中的表达差异有统计学意义。

并且C-MYC在不同临床分期MM组织中的表达具有重要的相关性。

因此，C-MYC蛋白表达与MM的发生发展密切相关。目前认为可能的机制有：

1. 发生细胞周期阻滞，主要是调节S期的DNA复制过程以及G1-M期，已经知道MGUS患者细胞内未检测到C-MYC基因，但其进展为MM的62.5%患者细胞中却有C-MYC基因的异常高表达；

2. 二次打击学说，IgH基因异常是MM最常见的染色体异常，而C-MYC是其伙伴染色体之一，有学者提出了MM发病机制是IgH与C-MYC基因共同作用的学说；

3. 引起细胞凋亡受阻，骨形态蛋白(BMP)可以引起MM发生细胞凋亡，有研究显示上述变化的加强与C-MYC基因的表达下调相关，可能涉及的有ARF—Mdm2-P53通路，NF-kB通路；

4. 影响细胞微环境，有研究发现在含氧量正常的情况下，C-MYC基因可以引起MM细胞内的HIF-1蛋白的高表达和活化，进而引起血管内皮生长因子(VEGF)的分泌以及骨髓微血管的生成，从而促进MM的进展。

总而言之，C-MYC基因在MM发生、发展中起到重要作用，因此探寻其机制以及治疗方案意义重大。

C-MYC的靶向治疗

原癌基因C-MYC被发现以来一直作为肿瘤发生发展机制研究的热点，针对该基因的抗肿瘤研究也取得了相应的结果。过去几十年里，大量的基础研究都证实，在包括MM在内的肿瘤细胞内，通过抑制剂和siRNA的方式，抑制C-MYC基因表达或活性可以引起肿瘤细胞死亡，但应用于临床仍十分因难。

作为第一代蛋白酶体抑制剂，硼替佐米也先后进行了针对C-MYC基因的治疗研究。一份日本的研究报告显示^[2]，硼替佐米对于IGH高危具有不错的治疗效果，但无法克服C-MYC的高危情况。

马萨诸塞大学纪念医学中心也对C-MYC对MM的疾病影响做了研究^[3]，他们发现接受蛋白酶体抑制剂硼替佐米、SCT在内治疗的MM患者中，通过中位11个月的随访发现，中高表达与低表达C-MYC基因的患者组之间，24个月PFS率分别为40％与86％，24个月OS率分别为63％与100％，表明C-MYC基因的突变表达水平与当时硼替佐米为主的MM的临床治疗反应性成负相关。

C-MYC & Ixazomib

欧洲血液学杂志近期对TOURMALINE-MM1 研究再分析，发现加入伊沙佐米后，C-MYC患者能够获益更多。

1

患者标本来源

TOURMALINE-MM1研究，IRd vs Placebo-Rd治疗RRMM中的722例患者，在筛选时从参与肿瘤基因表达分析的患者中收集骨髓抽吸样本，检测提取的DNA和RNA的数量、质量和纯度，并进行分析。

2

结果

与1LoT（Line of Therapy）相比，2/3LoT肿瘤中c-MYC明显上调(P = .0275)，1LoT-SCT（1L治疗加入SCT）患者的肿瘤c-MYC表达水平明显低于LoT-noSCT患者(P = .013)以及/3LoT患者(P=.0019)。1LoT-noSCT与2/3LoT之间无差异。简而言之：1LoT-noSCT以及2/3LoT患者的C-MYC水平表达较高。

既往的研究结果已经熟知，IRd组的PFS优于Placebo-Rd，那C-MYC的患者又如何呢？

从森林图的亚组来看，C-MYC-high组具有明显的临床获益，而继续看治疗亚组，1LoT-noSCT与2/3LoT组患者的PFS获益更大，而这两组恰恰就是C-MYC表达更高的两组。

而在C-MYC高表达的组中，也显示1线不接受SCT的患者以及2/3LoT患者的获益更大。

3

结论

通过对RNA数据的测序，发现在TOURMALINE-MM1研究中更多的C-MYC表达患者（1LoT-noSCT & 2/3LoT）从IRd治疗中获益，值得进一步去探寻研究。

总结

1、C-MYC在骨髓瘤的发生、进展中占据重要的地位，如何针对C-MYC基因进行MM治疗也是专家们关注的问题。

2、针对C-MYC基因的抗肿瘤研究虽然取得了部分结果。但应用于临床仍十分因难。而传统硼替佐米的一些研究显示，C-MYC( )患者并不能达到理想获益。

3、通过对RNA数据的测序，发现在TOURMALINE-MM1研究中更多的C-MYC表达患者（1LoT-noSCT & 2/3LoT）能够从IRd治疗中获益，值得临床进一步去探寻研究。

部分参考文献：

[1]赵志华 田研 陈奎生 多发性骨髓瘤中c-myc和MDM2蛋白的表达及其临床意义《临床与实验病理学杂志》2017年2期;

[2]Int J Hematol.2014 Mar;99(3):288-95；

[3]Am J Surg Pathol.2014 Jun; 38(6): 776-83.