利妥昔单抗最多用多久（揭秘系列之四B细胞终结者）

利妥昔单抗最多用多久（揭秘系列之四B细胞终结者）了解了机制，我们就可以从机制出发去治疗疾病。我们今天的主角登场了——利妥昔单抗(Rituximab RTX)，这个在治疗血液系统疾病弥漫大B细胞淋巴瘤的神奇的药物，在我们自身免疫性的疾病治疗中也显示了神奇的效果。图2 B细胞的发育阶段图1 B细胞和Th细胞间相互作用我们常见的一些自身免疫病中可以在血清或脑脊液中检测到抗体，如视神经脊髓炎的水通道蛋白4抗体、重症肌无力的乙酰胆碱受体抗体、自身免疫性脑炎检测到各种自身免疫性抗体，系统性红斑狼疮的抗双链DNA抗体等等。把这类疾病我们归为以体液免疫为主的，体液免疫中起主要作用的是抗体，产生抗体的细胞是B淋巴细胞。B淋巴细胞是由骨髓中造血干细胞分化发育而来。这种淋巴细胞受抗原刺激后，会增殖分化出大量浆细胞。这些细胞可合成和分泌相应的自身抗体。B细胞按功能分初始B细胞、活化B细胞和记忆B细胞，这些细胞表面带有各自相应的表面标记，其中我们最关心的是记忆B

前言：前期在我的公众号里已经介绍了糖皮质激素（揭秘“蜜月使者——糖皮质激素”的背后）、环磷酰胺（揭秘系列之二：揭开“环磷酰胺”的“丑恶面纱”）和硫唑嘌呤（揭秘系列之三：硫唑嘌呤的毒副反应），因利妥昔单抗我们神经内科用药本来就不多，用药涉及的问题又很多，本不想花太多时间和精力写它，后来发现大家对此药的了解确实不多，使用过程中出现的问题也很多，五花八门，因此，花了1周左右的时间写完此文，对此药做个科普，主要是加深一下大家对此药的认识。

在此申明，本文不为药物代言，绝无推广之意！

自身免疫性疾病是由机体的免疫系统攻击自身组织而发生的疾病，系统性免疫病有系统性红斑狼疮、干燥综合症、肌炎、皮肌炎、白塞氏病等等，神经系统的自身免疫性有原发中枢的，也有系统性疾病合并中枢损害的，前者如多发性硬化、视神经脊髓炎等，后者如狼疮脑、神经白塞、副肿瘤综合症、合并肿瘤的自免脑等等。

我们体内的免疫系统分为细胞免疫和体液免疫，由于细胞免疫和体液免疫在免疫病发病中的权重不同，但二者又相互影响、不可分割，因此，我们常常把神经系统的自身免疫性疾病分为细胞免疫为主介导的和体液免疫为主介导的。

图1 B细胞和Th细胞间相互作用

我们常见的一些自身免疫病中可以在血清或脑脊液中检测到抗体，如视神经脊髓炎的水通道蛋白4抗体、重症肌无力的乙酰胆碱受体抗体、自身免疫性脑炎检测到各种自身免疫性抗体，系统性红斑狼疮的抗双链DNA抗体等等。把这类疾病我们归为以体液免疫为主的，体液免疫中起主要作用的是抗体，产生抗体的细胞是B淋巴细胞。

B淋巴细胞是由骨髓中造血干细胞分化发育而来。这种淋巴细胞受抗原刺激后，会增殖分化出大量浆细胞。这些细胞可合成和分泌相应的自身抗体。B细胞按功能分初始B细胞、活化B细胞和记忆B细胞，这些细胞表面带有各自相应的表面标记，其中我们最关心的是记忆B细胞，它随时可以活化产生自身抗体。

图2 B细胞的发育阶段

了解了机制，我们就可以从机制出发去治疗疾病。我们今天的主角登场了——利妥昔单抗(Rituximab RTX)，这个在治疗血液系统疾病弥漫大B细胞淋巴瘤的神奇的药物，在我们自身免疫性的疾病治疗中也显示了神奇的效果。

首先，我们了解一下利妥昔单抗，它是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20 结合。利妥昔单抗与B 细胞上的CD20 抗原结合后，启动介导B 细胞溶解的免疫反应。B 细胞溶解的可能机制包括：补体依赖的细胞毒作用（CDC），抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。研究发现，利妥昔单抗与B 细胞上的CD20 抗原结合后，CD20不会发生内在化，或从细胞膜上脱落进入周围的环境，也不以游离抗原的形式在血浆中循环，与抗体竞争性结合。

CD20 抗原位于前B 和成熟B 淋巴细胞的表面，而造血干细胞、正常浆细胞或其它正常组织不表达CD20。95％以上的B 细胞性非霍奇金淋巴瘤细胞表达CD20。

通过上述机制，利妥昔单抗可以把B细胞清零，使体液中的抗体没有了来源，由于人体内的体液免疫和细胞免疫是个相互交错的网络，抗体的减少在一定程度上也削弱了细胞免疫，从而使抗体介导的疾病得到缓解。

自从2005年美国Cree等医生尝试用利妥昔单抗治疗视神经脊髓炎患者取得满意疗效后，全世界的医生们在多发性硬化、重症肌无力、自身免疫性脑炎，甚至周围神经病中得到应用，也取得了一定效果。

韩国国立癌症中心Ho Jin Kim博士团队对30名持续接受利妥昔单抗治疗患者进行了长达5年的随访，发现随访患者的年复发率显著减少。

在5年的整个时间里，11名患者经历了21次复发，其中14次复发发生在最初的2年里，而7次发生在随后3年。在那些随后发生的7次复发中，2次发生于延迟治疗的患者中，其他复发发生于坚持治疗的患者。其中一名患者发生了3次复发，而其记忆B细胞计数小于0.05%，具体原因研究者尚未弄清。

四分之三的患者存在水通道蛋白4的抗体，并且这些患者中大多数抗体水平在治疗期间始终较低。6名患者最初检测为抗体阳性的患者在治疗中转为阴性，而7名患者的整个治疗中均为阴性。

一项II期研究结果显示，75例临床稳定的复发缓解型MS患者从一线注射干扰素（IFN）-β和醋酸格拉替雷（GA）治疗转换至利妥昔单抗治疗，其中只有1例患者报告在治疗第一年内出现临床复发，并更换为一种不同的治疗方法。72例MRI数据可用的患者中有10例在磨合过程中检测出钆增强病变，但都在治疗后消失。对于复发缓解型多发性硬化（MS）患者来说，利妥昔单抗可有效控制炎症活动。其证据级别为IV级。

国内有研究对9例利妥昔单抗治疗后的NMO患者的外周血B淋巴细胞亚群进行了动态随访，发现在疾病状态下，外周血中的B细胞以记忆B细胞为主，利妥昔单抗治疗后，B细胞亚群的动态变化分为两个阶段：第一阶段：所有B细胞，不论是致病性的还是调节性的，均被清除；第二阶段：B细胞开始重新出现在外周血，但是其组成发生了显著变化，重新出现的B细胞以处女B细胞为主，说明机体的B细胞达到了利于疾病控制的状态。

用药前评估：

1.中枢神经系统免疫病的四个诊断和两个评估

准确评估患者病情是前提！！！

利妥昔单抗的使用方法

利妥昔单抗的使用方法在各文献报道中有所不同，常用的治疗方案为每6至12个月进行一次、375mg/m2。也有如每周375mg/m2，连用4周；每2周375mg/m2，连用2周；100mg/周，连用4周。我们常用的为每6至12个月进行一次、375mg/m2，具体次数根据患者具体病情定。

利妥昔单抗的副作用：

输注相关反应：

1.过敏反应轻者表现为荨麻疹，颜面潮红、咽喉刺激和震颤，重者出现支气管痉挛，呼吸困难，喉头水肿。由于美罗华是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，含有异种蛋白，可导致I型超敏反应。过敏反应一般发生在第1次滴注后的几分钟内，因此，输液后的15分钟内严密监测。对于第一次输注过敏的患者，第二次仍有可能发生过敏，需要特别重视。

为了避免出现过敏反应，在应用美罗华前可肌注非那根25-50mg或静注地塞米松5mg-10mg。一旦发生了过敏反应，需要立即停止美罗华输注，吸痰，吸氧，对于重症支气管痉挛，呼吸困难患者，可给予肾上腺素1mg静推，氢化可的松75-100mg静推，必要时沙丁胺醇气雾剂吸入治疗。

2.发热寒战对于发热患者，可先停止美罗华输注，观察体温变化，30分钟测一次，低热者多饮水，超过38℃，物理降温，适当补液，必要时口服解热镇痛药（芬必得，消炎痛）。待体温降至37℃后继续用药，调整至原滴速的1/2。

3.心血管系统

a. 低血压美罗华对血管有一定的扩张作用，有可能导致低血压。故在用药过程中可行心电监测。如血压低于90/60mmHg时减慢低速，或者停止输注，用0.9%的氯化钠维持。必要时给予肾上腺素1mg静脉推注，地米5mg静脉推注。血压恢复后，继续输液，减慢滴速至原来的1/2。

b.心律失常属于少见的副作用，利妥昔单抗可使原有的缺血性心脏病加重并引起诸如心绞痛、心肌梗死、房颤、室颤和心房扑动等症状。因此，有心脏病史的患者在开始使用利妥昔单抗治疗前应考虑由输注反应引起的心血管并发症的风险，并在利妥昔单抗给药期间对这样的患者进行密切监察。一旦发生，立刻停止输液，持续吸氧；.必要时服用硝酸甘油等积极治疗；症状缓解后继续输入，滴速改为原来的1/2。

慢性用药反应：

最主要的就是感染由于人体内的体液免疫几乎完全没有了，细胞免疫也被削弱，因此对抗各种感染的能力下降了，尤其是各种机会性感染的几率大大增加。感染包括新感染、再激活或者感染加重，其中有些为致命性感染。大多数患者是在使用利妥昔单抗的同时联合使用化疗药物，或者作为造血干细胞移植治疗的一部分。研究发现，感染以轻度和中度为主，并以上呼吸道感染、带状疱疹和尿路感染居多。严重感染的发生率约为25 每100 病人年。美罗华/ 利妥昔单抗治疗组中，最经常报道的严重感染是肺炎，发生率在4％。

a. 乙肝爆发 多发生于慢性乙肝病人，原因为美罗华导致B细胞溶解，使乙肝病毒激活。已报告发生乙型肝炎再激活的病例，包括暴发性肝炎。所以对于乙型肝炎高危患者而言，在开始利妥昔单抗治疗前应考虑进行乙型肝炎病毒（HBV）筛查。乙型肝炎病毒携带者和具有乙型肝炎病史的患者在使用利妥昔单抗治疗期间和治疗后几个月内，应密切监测活动性HBV 感染的临床体征和实验室指标。推荐乙肝病人在使用美罗华前应该进行抗病毒治疗。

患者乙肝的自身免疫病患者免疫抑制治疗（患慢乙肝的免疫病患者如何安全使用免疫抑制剂？）

b. 结核复发 结核可以是活动性，也可以是隐匿的或已治愈的。美罗华用药前需要仔细询问结核相关病史（既往结核感染病史？家人及周围环境中是否有结合病人？），并需完善结核菌素实验或T-SPOT，肺CT等相关评估。一旦发现患者属结核感染高危患者，则需要预防性抗痨或正规抗痨治疗。

c.PML是在单克隆抗体等生物制剂应用之后继发的JC病毒感染，往往出现在化疗药物的同时联合使用利妥昔单抗，或作为造血干细胞移植过程中的治疗时。在未经利妥昔单抗治疗的自身免疫疾病患者中也有PML 发生的报道。医生在治疗自身免疫疾病患者时，对报告有精神症状应考虑到PML。

d.其它感染 如带状疱疹病毒、细菌、真菌等各种微生物的感染，可发生于呼吸道、肺部、肠道、尿路甚至中枢神经系统。有研究发现，RA 患者中，在使用利妥昔单抗重复治疗超过一年以后，对肺炎链球菌、流感、腮腺炎、风疹、水痘和破伤风毒素具有阳性抗体滴度的患者比例与基线期的患者比例基本相近。

为了预防感染，防患于未然，需要定期评估疾病本身和各种风险。

中枢神经系统免疫病的四个诊断和两个评估

其它副作用，往往出现在接受利妥昔单抗联合化疗的非霍奇金淋巴瘤患者中，如:

a.心血管系统主要为皮肤脉管炎，如白细胞破碎性脉管炎，非常罕见。

b.呼吸系统 间质性肺疾病。

c.血液和淋巴系统 与输注相关的急性可逆血小板减少症。

d.皮肤和附件 罕见严重大疱性皮肤反应，包括致命的中毒性表皮坏死溶解的个案报告。

e.中枢神经系统 有报道可逆性后部脑病综合症（PRES）和可逆性后部白质脑病综合症（RPLS）。可出现视力障碍、头痛、癫痫和精神状态改变。

f.整体血清疾病样反应，罕有报告。

g.有Kaposi’s 肿瘤史的患者使用利妥昔单抗后曾观察到Kaposi’s 肿瘤进展。这些病例是在未批准适应症中观察到的，大多数患者都是HIV 阳性。

h.胃肠道观察到有胃肠穿孔发生

除此之外，利妥昔单抗最大的问题就是费用昂贵。

利妥昔单抗使用注意事项：

1.疫苗接种

对于使用利妥昔单抗或者外周B 细胞衰竭的患者，不建议使用活病毒疫苗进行接种。使用利妥昔单抗治疗的患者可以接受非活疫苗的接种，但对非活疫苗的应答率可能会下降。

2.禁忌以下情况均不应使用利妥昔单抗：

a. 已知对本药的任何组份和鼠蛋白过敏的患者。

b. 严重活动性感染或免疫应答严重损害（如低g球蛋白血症，CD4 或CD8 细胞计数严重下降）的患者。

c. 严重心衰（NYHA 分类IV）患者。

3.孕妇及哺乳期妇女用药

a. 妊娠 已知免疫球蛋白IgG 可通过胎盘屏障。怀孕期间使用过利妥昔单抗的母亲所产新生儿有报告一过性B 细胞耗竭和淋巴细胞减少。因此，孕妇应禁用利妥昔单抗，除非可能的获益高于风险。育龄妇女在使用利妥昔单抗的过程中及治疗后的12 个月，应采取有效的避孕措施

b. 哺乳 已知母体的IgG 可进入乳汁，因此，利妥昔单抗不得用于哺乳的母亲。

有这么多副作用，还能用这个药吗？

不要担心，相对而言，我们神经内科治疗免疫性疾病时选用的剂量远远小于肿瘤科和血液科的治疗剂量，发生这些副作用的几率还是不高的。但需要注意的是，在用药前，一定要做好全面的免疫系统评估，排除免疫缺陷性疾病，并筛查其它感染性疾病，如肝炎标志物，一旦患者乙肝抗原阳性，需要检测HBV-DNA，必要时需要加用抗病毒治疗，结核的T-SPOT检测等等。只要全面评估患者的病情，我们神经科大剂量下还是相对比较安全的。

重要的事再提醒：安全是首要的，防大于治！！！

参考文献：

1.Switch to rituximab shows anti-inflammatory effect in relapsing–remitting MS. Medwirenews. 21-06-2016

2. The immune balance between memory and regulatory B cells in NMO and the changes of the balance after methylprednisolone or rituximab therapy.J Neuroimmunol. 2015;282:45-53.

3. A 5-Year Follow-up of Rituximab Treatment in Patients With Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder.JAMA Neurol. 2013;70:1110-1117.

4.Individualized Rituximab Treatment for Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders.JAMA Neurol. 2013;70:1102-1104.

5.利妥昔单抗说明书

6.图片来源于网络

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赵桂宪，女，临床医学博士，2000年本科毕业于西安交通大学临床医学院。2008年博士毕业于福建医科大学后在复旦大学附属华山医院神经内科工作，长期工作于临床一线，擅长中枢神经系统脱髓鞘疾病的诊断和鉴别诊断及神经遗传变性病。同时进行多发性硬化（MS）的临床及科学研究。