醇到醛到酸的转化过程（换个Lewis酸结果大不同）
醇到醛到酸的转化过程（换个Lewis酸结果大不同）芳基酮中芳基的取代基对反应有一定影响，但不显著：当取代基为富电子取代基时，反应的产率较高（如图4左侧）；但当芳基修饰的是中性或者缺电子的取代基时，反应也能进行，产率稍低（图4中间和右侧）；杂芳基修饰的底物也可以参与反应（化合物30）。值得一提的是，取代基的位置也很重要。间位取代基修饰的底物得到的是混合物（化合物34或36）。碳链上的取代基对反应影响不大，可由此引入官能团前体，如化合物33和29。图3. 烯烃上的取代基对反应的影响。图片来源：Science这个反应的发现源于作者尝试将此前的羰基-烯烃复分解反应体系做进一步优化，芳基酮14在5 mol%的FeCl3催化剂的作用下以71%的产率形成相应的复分解产物16，他们期望通过调整催化剂进一步提高16产率。当催化剂换作10 mol%的Fe(OTf)3时，反应却意外以较高的产率得到了四氢芴产物17（图2）。作者猜想反应过程中可能形成了碳正离子中
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烯烃复分解因获得诺贝尔化学奖而广为人知，随后人们还发展了炔烃复分解、烷烃复分解以及羰基-烯烃复分解反应（carbonyl-olefin metathesis）。羰基及烯基和强Brønsted酸或Lewis酸发生配位后，电子分布会发生改变，进而以不同的方式发生反应。反应可能经历碳正离子中间体的分步方式，也可能经历协同过程。例如图1中的化合物1，使用不同的催化剂及反应条件，既能以羰基-烯反应获得产物4，也能经过Prins反应（亲核试剂对碳正离子中间体2进攻）得到产物5，前者经历六元环过渡态的协同机理，后者以碳正离子的分布方式进行。
2016年，美国密歇根大学化学系的Corinna S. Schindler课题组发现化合物1存在一种新的反应模式，在催化剂负载量（5%）FeCl3的作用下，化合物1可以在室温下以羰基-烯烃复分解的方式发生环化得到产物7（Nature 2016 533 374 点击阅读详细）。反应通过物种异步、协同的[2 2]环加成过程形成氧杂环丁烷中间体6，随后又以异步、协同的逆[2 2]环加成反应形成相应的环戊（己）烯产物。Lewis酸促进了氧杂环丁烷中间体的形成。近日，该课题组又发现了化合物1在Brønsted酸催化下的一种新的反应模式，这种新的反应模式和之前的羰基-烯烃复分解反应一样经过氧杂环丁烷中间体8，但在这里氧杂环丁烷的复分解过程被“中断”（因而称为中断的羰基-烯烃复分解），在Brønsted酸的催化下形成碳正离子中间体，最终通过傅克反应形成四氢芴结构产物9。一系列ε ζ-不饱和酮可发生分子内环化，形成两个新的碳-碳键。相关工作发表在Science 上。
图1. 羰基-烯烃之间的几种反应模式。图片来源：Science
这个反应的发现源于作者尝试将此前的羰基-烯烃复分解反应体系做进一步优化，芳基酮14在5 mol%的FeCl3催化剂的作用下以71%的产率形成相应的复分解产物16，他们期望通过调整催化剂进一步提高16产率。当催化剂换作10 mol%的Fe(OTf)3时，反应却意外以较高的产率得到了四氢芴产物17（图2）。作者猜想反应过程中可能形成了碳正离子中间体，进而发生傅克烷基化。在深入研究反应的机理之前，作者首先对该反应条件进行了优化，最终得到最优的反应条件为：5 mol %的三氟甲磺酸（TfOH）作为催化剂，除氧的苯作为溶剂，反应在80 ℃下进行。
图2. 不同催化剂条件下反应得到不同的产物。图片来源：Science
随后，作者分别研究了底物分子中不同烯烃结构、芳基酮和碳链对反应结果的影响。作者发现，改变烯烃结构中的取代基，仅当烯烃末端的碳上需要有2个碳取代基时反应才能发生（反例是化合物24和25），而取代基上的杂原子可以很好地兼容（如化合物23）。
图3. 烯烃上的取代基对反应的影响。图片来源：Science
芳基酮中芳基的取代基对反应有一定影响，但不显著：当取代基为富电子取代基时，反应的产率较高（如图4左侧）；但当芳基修饰的是中性或者缺电子的取代基时，反应也能进行，产率稍低（图4中间和右侧）；杂芳基修饰的底物也可以参与反应（化合物30）。值得一提的是，取代基的位置也很重要。间位取代基修饰的底物得到的是混合物（化合物34或36）。碳链上的取代基对反应影响不大，可由此引入官能团前体，如化合物33和29。
图4. 芳基酮和碳链取代基对反应结果的影响。图片来源：Science
随后作者将反应底物的适用范围拓展到另一类二取代烯烃（可以由Wittig烯烃化反应得到）。这些底物可以在Brønsted酸的催化下异构为1 2 2'-三取代同系物，从而发生后续反应。
图5. 烯烃原位异构化反应底物适用范围的考察。图片来源：Science
为了探究反应的机理，结合此前的研究报道（其他几种反应模式，图1），作者提出了四种可能的中间体（图6），它们之间能够互相转变。理论计算得到了两种可能的反应路线，分别是协同羰基-烯烃路径和涉及氧杂环丁烷65的分步过程，后者的能垒比前者低了9.3 kcal/mol，因而更可能是反应的路线。图6C中的中间体64-66突显了反应路线协同、异步的特征，氧原子在羰基和烯烃之间发生直接转移。
图6. 反应可能的中间体以及理论计算得到的过渡态。图片来源：Science
作者由此提出了可能的反应机理。起始原料56经过羰基质子化以及以68为过渡态的氧原子转移过程得到中间体苄基碳正离子60，经过消除反应和醇羟基的质子化得到69，69再消除一分子水得到非常稳定的碳正离子70；70经由最终的傅克烷基化反应得到最终产物71。这一机理可以通过60a和70a两个分子在TfOH的催化下（脱水得到稳定的碳正离子）生成相同的产物74得到验证。当反应温度较低以至于傅克烷基化反应无法进行时，中间体70可发生消除反应生成产物72，72进一步异构化得到重排产物73，而分离出的73在适当的反应条件下也可以转化为71。
图7. 反应的机理以及用于验证机理的反应。图片来源：Science
为了说明该反应的重要性，作者还将该反应得到的四氢芴产物用DDQ定量氧化为芴，并经过后续反应得到重要药物分子的类似物。
图8. 产物的衍生化。图片来源：Science
——总结——
Corinna S. Schindler课题组基于前期发展的羰基-烯烃复分解环化反应，意外发现并提出一种羰基-烯烃之间反应的新模式，这种新的反应模式中氧杂环丁烷的复分解过程被“中断”，在Brønsted酸的催化下形成碳正离子中间体，最终通过傅克烷基化反应形成四氢芴结构产物。这种结构的分子在有机功能材料、生物活性分子及药物研发中均具有重要的应用价值。
原文
Interrupted carbonyl-olefin metathesis via oxygen atom transfer
Science 2018 361 1363 DOI: 10.1126/science.aar8238
导师介绍
Corinna S. Schindler
http://www.x-mol.com/university/faculty/744
