sglt2抑制剂降尿蛋白的作用机制：从床旁到实验室
sglt2抑制剂降尿蛋白的作用机制：从床旁到实验室葡萄糖通过钠-葡萄糖共转运蛋白1和2（SGLT1/2）进入细胞，SGLT2几乎只在肾脏中表达，SGLT1也存在于肾脏中，但在肠和心脏中也能检测到。通过抑制SGLT2，SGLT2抑制剂具有降糖作用，而且引起低血糖的风险较低。SGLT2抑制剂还具有减轻体重的作用。SGLT2抑制剂的降糖和代谢作用•SGLT2抑制剂具有多重代谢作用，并具有直接的心脏和肾脏保护作用；•SGLT2抑制剂抑制炎症、氧化应激、纤维化、肾小球内压增高和交感神经系统活化，并可能改善线粒体功能和心肌效率（myocardial efficiency）。图1 SGLT2抑制剂心肾保护作用的机制
钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是一种新型糖尿病药物，具有良好的代谢特性，并显著降低动脉粥样硬化事件、心衰住院、心血管和总死亡率以及慢性肾脏病进展。尽管这类药物最初只是降糖药物，但其作用已经远远超出了这个范围，目前正在探讨此类药物在心力衰竭和慢性肾脏病治疗中的作用，包括无糖尿病的患者。近日，J Am Coll Cardiol发表的一篇文章概述了SGLT2抑制剂的心脏、代谢和肾脏作用。
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摘要：
•2型糖尿病、心力衰竭和慢性肾脏病（CKD）紧密相关；
•SGLT2抑制剂具有多重代谢作用，并具有直接的心脏和肾脏保护作用；
•SGLT2抑制剂抑制炎症、氧化应激、纤维化、肾小球内压增高和交感神经系统活化，并可能改善线粒体功能和心肌效率（myocardial efficiency）。
图1 SGLT2抑制剂心肾保护作用的机制
SGLT2抑制剂的降糖和代谢作用
葡萄糖通过钠-葡萄糖共转运蛋白1和2（SGLT1/2）进入细胞，SGLT2几乎只在肾脏中表达，SGLT1也存在于肾脏中，但在肠和心脏中也能检测到。通过抑制SGLT2，SGLT2抑制剂具有降糖作用，而且引起低血糖的风险较低。SGLT2抑制剂还具有减轻体重的作用。
此外，SGLT2抑制剂与心外膜脂肪的减少有关。心外膜脂肪是一种参与瘦素和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）信号传导的生物活性较高的组织。因此，SGLT2抑制剂可能具有心脏保护作用。
在小鼠模型中，Ipragliflozin（一种在日本获批的SGLT2抑制剂）显示出可以通过降低促炎性M-1样脂肪组织巨噬细胞与消炎性M-2组织巨噬细胞的比例来减少脂肪组织的炎症。
2型糖尿病患者的心脏相互作用
2型糖尿病患者常常合并心力衰竭和慢性肾脏病。这三种疾病之间存在相互联系的途径，并共享多个代谢和信号转导级联。2型糖尿病患者还常常合并血脂异常、高血压和血栓形成状态，促进了动脉粥样硬化的发展（图1），心梗风险升高，而心梗是导致射血分数降低的心衰（HFrEF）的原因。
图2 SGLT2抑制剂与交感神经系统之间的相互作用以及SGLT2抑制剂在高血压和心力衰竭中的积极作用
糖尿病性心肌病被认为是一种独立于冠心病和高血压的独立疾病。2型糖尿病的高血糖会导致晚期糖基化终产物（AGEs）、氧化应激、炎症和细胞凋亡，并伴有冠脉微血管病变，这些是导致糖尿病性心肌病的机制。与心梗一样，糖尿病性心肌病也是导致心衰的原因之一。
心衰的低输出量会导致肾血流减少，肾静脉压力升高，并伴有RAAS激活，产生恶性循环。SGLT2抑制剂具有减轻这些病理生理变化的潜力。
2型糖尿病患者也很容易患CKD，后者是包括心衰在内的多种心血管并发症的额外驱动因素。糖尿病性CKD是终末期肾病的主要原因。SGLT2抑制剂是一类有前途的药物，可能会阻断2型糖尿病患者的另一个恶性循环。
SGLT2抑制剂对心血管系统的影响
SGLT2抑制介导的尿钠和尿糖的排出降低了心脏的前负荷，改善了肺淤血和全身性水肿。这些作用似乎在2型糖尿病患者心血管和肾脏结局试验中观察到的心衰住院减少方面起到了作用。在开始治疗后12周内尿量恢复正常。与其他利尿剂一样，通过补偿机制和达到稳定状态，SGLT2抑制带来的利尿作用会随着时间延长而减弱。
SGLT2抑制剂诱导的Nat耗竭可能改善左心室重塑和射血分数。SGLT2抑制剂还可以在不增加心律的情况下使动脉压降低3-5 mmHg，从而降低心脏后负荷，并可降低动脉僵硬度。即使在肾小球滤过率降低的患者中，血压降低也得以保留，这表明SGLT2抑制剂可以减少心衰的交感神经过度激活。
体内和体外的研究表明，去甲肾上腺素上调SGLT2的表达，从而增强近端小管对Nat和葡萄糖的重吸收，而SGLT2抑制剂减少肾脏和心脏中的酪氨酸羟化酶和去甲肾上腺素，从而有助于利钠和降糖。
SGLT2抑制剂对心脏代谢的影响
有研究者提出，SGLT2抑制剂可改变心脏能量代谢。这在一些动物实验中得到了验证。动物实验显示，卡格列净可减轻心肌缺血和再灌注损伤。
概括地讲，SGLT2抑制剂可改善心室负荷状况、心脏代谢、生物能量、心室重构，并发挥直接的心脏保护作用，并可能具有抗心律失常作用。
图3 SGLT2抑制剂对心肌细胞的直接作用
血管效应
SGLT2抑制剂降低了收缩压和舒张压，却没有增加心率。SGLT2抑制剂通过多种机制发挥抗炎作用，包括减重、减少脂肪组织炎症、增加酮体和减少尿酸。
卡格列净还可能通过阻断白介素-1b刺激血管内皮细胞的细胞因子和趋化因子分泌来抑制炎症途径，从而改善内皮功能。恩格列净可能通过使循环血管祖细胞向M2极化而发挥心脏保护性抗炎和血管再生作用。此外，恩格列净可改善小鼠的冠脉微血管功能并增加心输出量。
非酒精性脂肪性肝病
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）常见于2型糖尿病和代谢综合征患者，且与不良心血管事件风险增加相关。已知的机制包括全身性炎症、氧化应激、内皮功能障碍和脂质分布变化，NAFLD通过这些机制增加心血管风险。
SGLT2抑制剂可以减少脂肪组织，可能改善NAFLD。但迄今为止，尚没有关于无2型糖尿病情况下SGLT2抑制剂对NAFLD影响的数据。
SGLT2抑制剂对肾功能的影响
2型糖尿病导致多种代谢和血液动力学变化，从而促进肾脏结构的变化，主要影响微循环。SGLT2抑制剂对肾脏的保护作用是由多种血液动力学和非血液动力学机制介导的。SGLT2抑制剂心脏功能的改善可能有助于它们对肾脏产生有利影响。SGLT2抑制剂使用的前几周，eGFR降低了3-5 ml/min/1.73m2，然后eGFR稳定下来，CKD进展延缓。
图4 SGLT2抑制剂心肾保护的可能机制
EMPA-REG预后试验的分析表明，血细胞比容和血红蛋白的变化是恩格列净降低心血管死亡风险的环节。另外，SGLT2抑制剂对交感神经系统过度激活、氧化应激、炎症、纤维化和RAAS活化均有改善作用。
结语
SGLT2抑制剂的心脏-代谢-肾脏作用可能是多因素的，尽管最初仅被认为是降糖药，但它们的作用已远远超越了降糖。在大规模临床试验中观察到重要临床终点显著减少，促使研究者从床旁再回到实验室，继续探索这类药物的作用机制。
表1 心脏、代谢、肾脏有利作用的机制
文献索引：Thomas A. Zelniker Eugene Braunwald. Mechanisms of Cardiorenal Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors. Journal of the American College of Cardiology 2020; 75(4). DOI: 10.1016/j.jacc.2019.11.031.
