为什么辣椒吃了会上瘾？吃辣椒为什么会有火辣辣的感觉

为什么辣椒吃了会上瘾？吃辣椒为什么会有火辣辣的感觉虽然2021年的诺贝尔生理学或医学奖颁发给了有关温度感觉和触觉的研究成果，但事实上，这两位科学家发现的分子受体并不仅仅参与温度感觉和触觉，它们也同时参与包括对疼痛、尿意、呼吸、血压和体温等的感觉。在嗅觉研究领域，2004年，美国科学家理查德·阿克塞尔和琳达·巴克由于发现了气味受体和嗅觉系统的结构组成、阐明了嗅觉系统的工作原理而获得诺贝尔生理学或医学奖。所谓外感觉，是指人对于外部世界的感觉，包括亚里士多德提出的视觉、味觉、听觉、嗅觉、触觉，还包括人对温度和疼痛等的感觉；内感觉是指人对身体内部的感觉，包括对于渴、饿、饱、恶心、疲劳、尿意、心跳、呼吸、血压和体温以及内脏疼痛等的感觉；本体感觉则是指人的肌肉、肌腱、关节对于身体的姿态、位置、运动的感觉，包括运动感觉、负重感觉、位置感觉和压力感觉等。比如，我们闭上眼睛，去摸自己的嘴巴和鼻子，这种能力就是本体感觉能力。一些在本体感觉方面有缺陷的病人是做

美国生理学家戴维·朱利叶斯和美国分子生物学家雅顿·帕塔普蒂安因发现温度和触觉“感受器”而获得2021年诺贝尔生理学或医学奖。这项研究破解了怎样的科学难题？它对人类有什么意义？在由上海市科协主办的“解读2021诺贝尔奖·生理学或医学奖”专场报告会上，复旦大学脑科学研究院医学神经生物学国家重点实验室课题组长唐逸泉讲述了这项科研成果的来龙去脉。

『人到底有多少种感觉』

古希腊的哲学家亚里士多德最早提出，人有五种感觉，即视觉、味觉、听觉、嗅觉、触觉。这是哲学家的看法。那么，科学家怎么看呢？

对于人有多少种感觉，科学家们有各种各样的看法。我个人比较认同1932年诺贝尔生理学或医学奖得主查尔斯·斯科特·谢灵顿的观点。他在1906年写了一本书叫作《神经系统的整合作用》，在这本书中，他把人的感觉分成三种：外感觉、内感觉和本体感觉。

所谓外感觉，是指人对于外部世界的感觉，包括亚里士多德提出的视觉、味觉、听觉、嗅觉、触觉，还包括人对温度和疼痛等的感觉；内感觉是指人对身体内部的感觉，包括对于渴、饿、饱、恶心、疲劳、尿意、心跳、呼吸、血压和体温以及内脏疼痛等的感觉；本体感觉则是指人的肌肉、肌腱、关节对于身体的姿态、位置、运动的感觉，包括运动感觉、负重感觉、位置感觉和压力感觉等。比如，我们闭上眼睛，去摸自己的嘴巴和鼻子，这种能力就是本体感觉能力。一些在本体感觉方面有缺陷的病人是做不到的。

除此之外，我觉得还有一种感觉叫作平衡感觉。这种感觉是由3种感觉共同协调维持的，包括视觉、前庭平衡觉和本体感觉。举个例子，当我们把眼睛蒙上单脚站立时，你会发现比不蒙眼睛时要困难得多，这说明我们的视觉也参与到了维持身体的平衡中。

历史上，诺贝尔奖评委会比较青睐那些与感觉系统有关的研究工作。诺贝尔奖从1901年诞生至今已经有120多年，我统计了一下，诺贝尔生理学或医学奖共有7次颁发给感觉系统研究领域的科学家。第一次是1911年，颁给了瑞典科学家阿尔瓦·古尔斯特兰德，因为他发现了眼睛的屈光性原理，这是有关视觉的研究。1914年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了奥地利的科学家罗伯特·巴拉尼，因为他发现了内耳中保持平衡的前庭器官的工作原理。1961年，美国科学家盖欧尔格·冯·贝凯希因发现耳蜗内刺激的物理机理而获奖。1967年获奖的三位科学家，是因为发现了视觉光信号转导背后的机理。1981年，大卫·休伯尔和托斯坦·尼尔斯威泽尔因对视觉系统中视觉信息处理研究的贡献而获奖。显然，视觉研究很受诺贝尔奖评委会的青睐，已经拿了3次诺贝尔奖。

在嗅觉研究领域，2004年，美国科学家理查德·阿克塞尔和琳达·巴克由于发现了气味受体和嗅觉系统的结构组成、阐明了嗅觉系统的工作原理而获得诺贝尔生理学或医学奖。

虽然2021年的诺贝尔生理学或医学奖颁发给了有关温度感觉和触觉的研究成果，但事实上，这两位科学家发现的分子受体并不仅仅参与温度感觉和触觉，它们也同时参与包括对疼痛、尿意、呼吸、血压和体温等的感觉。

唐逸泉在讲座中。 （图片由作者提供）

『两位科学家的经历迥然不同』

两位获奖的科学家有着迥然不同的人生经历。

戴维·朱利叶斯在这个领域中更有名气，他是2019年“科学突破奖”的获得者。戴维·朱利叶斯于1955年出生在美国纽约布鲁克林区，大学本科就读于波士顿的麻省理工学院，后来去加州大学伯克利分校读博士。他的博士生导师是2013年的诺奖得主兰迪·谢克曼，而兰迪·谢克曼的博士生导师以及他的导师的导师都是诺奖得主。可以说，一脉相承的科学传统，传到了戴维·朱利叶斯这一代，他已经是第四代的诺贝尔奖得主。

后来，戴维·朱利叶斯又到美国哥伦比亚大学做博士后研究。他在哥伦比亚大学的导师正是2004年因为发现嗅觉受体而获得诺贝尔奖的其中一位科学家理查德·阿克塞尔。1990年，戴维·朱利叶斯来到加州大学旧金山分校建立自己的实验室，开展自己的独立研究。

和戴维·朱利叶斯相比，雅顿·帕塔普蒂安的经历要坎坷得多。雅顿·帕塔普蒂安出生于战火纷飞的黎巴嫩，全家作为难民来到美国。刚到美国的第一年，雅顿·帕塔普蒂安靠自己打工赚钱，给比萨店送比萨，兼给报社写一些文章以赚取生活费。幸运的是，第二年他就拿到了加州大学洛杉矶分校的录取通知书。他原本计划毕业后当医生，但由于美国申请医学院的竞争非常激烈，因此，为了得到大学教授的推荐，他去了一个生物研究实验室做研究助理。后来，他了解到，读博士每个月可以得到1000美元的生活补助，于是他转而申请读生物学博士，从此走上了科学研究这条路。他在位于南加州的斯克里普斯研究中心建立了自己的独立实验室。

『吃辣椒为什么会有火辣辣的感觉』

我先给大家介绍一下什么叫离子通道。

离子通道是细胞膜上的一种孔道，这个孔道一旦开放，离子就会通过这个孔道进出，介导细胞的电活动。离子通道可以被各种各样的刺激激活打开，包括化学刺激、电刺激、温度刺激、机械力刺激等，打开后离子就可以进出。两位获奖科学家的研究对象都是离子通道，只不过一种离子通道可以被温度激活，另一种离子通道可以被机械力激活。

戴维·朱利叶斯是因为发现了感觉温度的受体而得奖的，也就是可以被温度激活的离子通道。

要搞清楚人类是如何感觉温度的，需要介绍一个基本的知识点。人的神经系统可以分成两类。一类是自主神经系统，又可以叫作植物神经系统，它是控制与调节身体内各种器官与组织的一个特殊系统。比如，女性的更年期综合征会造成植物神经紊乱，就是植物神经系统出现了问题，引发各种各样的临床症状。还有一类是躯体神经系统。这部分神经系统可以通过意识控制躯体活动，以适应外界环境，所以，我们对外部环境、对身体的感知以及支配都是属于躯体神经系统的功能。躯体神经系统中负责感觉这部分的叫作躯体感觉系统。我们在皮肤下有很多神经末梢，当一个刺激过来，躯体感觉系统会通过神经末梢接触这个刺激，然后把这个刺激信号转化成电信号，再传到背根神经节，由背根神经节再把信号传到脊髓，从脊髓再到大脑，这一整套的系统叫作躯体感觉系统。人对温度、触觉以及疼痛的感觉都是由这套系统来负责的。

感觉温度的分子受体是怎么被发现的呢？这要从辣椒说起。辣是一种什么感觉？其实，辣不是一种味觉，而是一种痛觉。为什么会产生这种痛觉呢？因为辣椒里有一种特殊的化学物质叫辣椒素，这个辣椒素可以让我们产生痛的感觉。这项研究最早可以追溯到20世纪40年代，匈牙利科学家Nicholas Jancso发现，如果给小豚鼠抹上辣椒素，可以让它变得对其他化学刺激物不敏感，从而提示辣椒素对人具有一定的伤害性感觉。

前面提到，躯体感觉系统里有一个关键部位叫背根神经节，背根神经节的感觉神经元对辣椒素是很敏感的，所以，戴维·朱利叶斯就把实验鼠的背根神经节取出来，再把里面的RNA（核糖核酸）提出来，制备了一个库，然后把这个库里的DNA（脱氧核糖核酸）片段一批一批放到一个原来对辣椒不敏感的细胞里去。他们假设辣椒素反应是由一个单基因介导的，只要他们把这个基因放到原来对辣椒素不敏感的细胞里去，就可以让这个细胞变得对辣椒素敏感。于是，他们开始进行筛选，他们测试了16000多个DNA片段，最终他们找到了一个基因叫TRPV1。

我们知道，吃辣的时候有一种火辣辣的感觉，但是让科学家也没有想到的是，让我们觉得热或者辣，其实是由同一个分子介导的。

2018年，比利时鲁汶大学的Thomas Voets实验室发现，正是TRP家族离子通道“三兄弟”——TRPV1、TRPM3和TRPA1共同介导了伤害性热刺激的感知。如果把小鼠身上的这3个基因同时敲掉，那么小鼠对热刺激就完全没有反应了。

在找到了热感觉的分子受体以后，戴维·朱利叶斯就想找冷感觉的分子受体。他们用了相似的策略和逻辑，先找一个让人感觉很凉爽的东西，这个凉爽的化学物质的分子受体会不会就是冷受体呢？他们找到了薄荷里的薄荷醇。采用类似的办法，最终他们找到了基因TRPM8。他们发现，TRPM8可以被20摄氏度以下的温度激活。小鼠实验证明，TRPM8基因被敲除的小鼠，没法辨别冷暖环境。

『破解人类的触觉机制』

再来说说雅顿·帕塔普蒂安。他在2000年建立自己的独立实验室后，第一个研究兴趣也是揭示冷热感觉背后的分子机制。他当时受戴维·朱利叶斯发现热感觉受体的启发，想找到冷感觉的受体。几乎是同时，他的实验室也发现TRPM8可以作为冷感觉的受体。

但是，科学家永远追求第一，他不想做别人的追随者，所以就把注意力放到了机械力感受的分子受体上。他和他的博士后一起，选择了一种和戴维·朱利叶斯实验室发现TRPV1不同的研究思路。

我们身体里大部分的组织器官都对机械力有反应，所以，雅顿·帕塔普蒂安找到了一种特殊的压力敏感细胞，这个细胞会对机械力有反应，当你用一个玻璃电极戳这个细胞的时候，它会在细胞上产生一个电流。然后，他们列了一个候选基因的列表，有300多个基因，雅顿·帕塔普蒂安让博士后用RNA干扰技术把这些基因一个一个沉默掉。这个博士后干了近一年时间，筛选了71个基因，都没有找到。幸运的是，第72个正是他要找的基因。雅顿·帕塔普蒂安把这个基因命名为PIEZO1，PIEZO在希腊语中是压力的意思。通过基因序列，他们发现这个基因家族还有另外一个成员叫PIEZO2。PIEZO2和PIEZO1虽然在功能上很相似，但它们会表达在不同的组织器官和细胞类型上，进而参与不同的生理功能。

雅顿·帕塔普蒂安的研究揭示了PIEZO基因的功能。他发现，人的皮肤下有很多神经末梢，而触觉受体主要是由PIEZO2来介导的。

2016年，他们发现了两位PIEZO2基因突变的病人，这为科学家提供了便利，于是他们开始给病人做触觉测试。结果显示，PIEZO2基因突变的病人存在触觉缺陷，他们很难分辨出轻微的触觉，同时他们还存在本体感觉的缺陷，但他们对于温度以及疼痛的感觉基本是正常的。

『科学研究要有独到眼光』

科学家破解了人类感知冷热和触觉的秘密，这到底有什么用呢？

事实上，这个突破性的发现引发了对该领域的研究热情，随着对神经系统如何感知冷热和机械刺激的机制被破解，一系列相关的临床药物相继被开发出来。

最早科学家们发现，辣椒素可以选择性地作用于感受疼痛的伤害性神经元上，所以，这些TRP通道是不是可以作为镇痛药物的靶点呢？自从1997年发现TRPV1以来，很多公司、高校、实验室开始研发针对这些靶点的药物，目前一些药物已经处在临床试验阶段。而有些OTC药物中已经包含可以调控TRP通道的天然成分，比如，有的镇痛药膏里含有樟脑成分，能对疼痛起到抑制作用。

PIEZO基因是2010年才被发现的，科学家们也在尝试寻找一些药物去干预PIEZO。雅顿·帕塔普蒂安从300多万个化合物里筛找到一个可以把PIEZO通道打开的化合物，他把这个化合物命名为“Yoda”，这是《星球大战》中绝地武士的导师的名字。他的博士后、2012年回到清华大学药学院的肖百龙教授也发现了两个化合物，它们分别被命名为“Jedi1”和“Jedi2”，“Jedi”就是绝地武士的意思。未来，相信会有更多相关的药物得到实际应用。

从获奖科学家的科研经历中，我最大的感受是，科学研究不能人云亦云，必须有自己独到的眼光。

以戴维·朱利叶斯为例。他刚建立自己的独立实验室时，一开始并没有研究辣椒素受体。他当时是跟随导师研究G蛋白偶联受体的。G蛋白偶联受体是一个非常热门的研究领域，差不多有一半的药物靶点都是作用在这类受体上。但是，他建立实验室以后就决定不研究G蛋白偶联受体了，因为这个领域太拥挤，他想尝试一个相对冷门的研究领域。于是他开始研究离子通道，并最终在这个领域获得了突出的成就。

当然，激发科学家们不断前行的动力，更是他们对未知事物的好奇心。从这个意义上说，在探索科学之路上永葆好奇心，是不断创新的根本所在。

栏目主编：龚丹韵 文字编辑：徐蓓 题图来源：图虫创意 图片编辑：项建英

来源：作者：唐逸泉