如何准确判定胆管癌，肝胆相照胰路同行
如何准确判定胆管癌，肝胆相照胰路同行陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会主委CSCO胆道肿瘤专委会副主委西安交通大学第一附属医院肿瘤内科主任专家简介李恩孝教授主任医师，教授，博士生导师，
胆道系统肿瘤（Biliary Tract Cancers BTCs）是一类比较罕见的恶性肿瘤 包括胆囊癌 (GBC)和胆管癌（CCA） CCA又可以分为肝内胆管癌（ICCA）、肝外胆管癌（ECCA）。BTC初诊时60%~70%为进展期，总的中位生存时间（mOS）在12个月以内。
ABC-02研究证明了GemCis是晚期BTC的标准一线治疗方案，较单药吉西他滨（Gem）延长OS3.6个月（11.7 vs8.1， P<0.001） 至今尚无推荐的二线治疗方案。分子靶向药物单药或联合化疗也未见到对OS改善的报道。目前，在其他肿瘤如火如荼的免疫检查点抑制剂也未能取得突破性进展。
现有的局部治疗选择包括手术、放射治疗及其他局部治疗手段如介入治疗、ICCA的射频消融和超声聚能刀等等。对于梗阻性黄疸患者可利用I131粒子支架植入，不仅解决了胆管梗阻问题，I131也发挥其产生的Ƴ射线治疗作用。
尽管既往这一罕见瘤种的治疗手段较少，但是最近有一些临床研究，可能会改变胆管癌的临床实践。6月14-16日在重庆举行的CSCO肝胆胰肿瘤大会上，我们特邀西安交通大学第一附属医院李恩孝教授从三个方面解读2019年ASCO胆管癌的最新治疗进展。
专家简介
李恩孝教授
主任医师，教授，博士生导师，
西安交通大学第一附属医院肿瘤内科主任
陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会主委CSCO胆道肿瘤专委会副主委
CSCO GP-NET和中西医结合专家委员会、胰腺癌专家委员会委员
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员
中国研究型医院协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委
西安市抗癌学会会长
靶向治疗篇
李恩孝教授：和其他恶性肿瘤一样，BTCs的治疗也有一些精准治疗的探索。我们已发现，一些基因突变和BTCs的发生发展相关，包括TP53，KRAS，ERBB家族，FGFR2，IDH1/2，SMAD4和HER-2、MAPK通路等等。这些基因改变情况与肿瘤在胆管树中的位置有一定相关性。
FGFR即成纤维细胞生长因子受体特别是其亚型FGFR2更为重要。在生理状态下胞外的成纤维细胞生长因子（FGF）与其结合后通过MAPK信号通路、PI3K-AKT信号通路、STAT和PLCƳ信号通路影响细胞的增殖、血管生成和存活。在病理情况下，胆管细胞上的FGFR发生改变，如扩增、突变、融合或易位等约为14%-17%，成为致癌驱动基因，导致胆管癌的发生和发展。FGFR抑制剂是一种ATP竞争性、口服的选择性酪氨酸激酶抑制剂，通过与其细胞内酪氨酸激酶竞争性结合，抑制肿瘤血管生成和存活。
Erdafitinib是一种有效的、具有口服活性的泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂，研究表明对于FGFR alterations 的实体肿瘤具有抗肿瘤作用。
2019年ASCO大会上公布了IIa期研究LUC2001的结果，评估erdafitinib在患有FGFR突变的亚洲胆管癌患者中的临床疗效和安全性，结果显示erdafitinib在亚洲FGFR突变或融合的胆管癌患者中，中位无进展生存期（mPFS）达到12.35个月，疗效令人鼓舞、安全性可接受。
Derazantinib也是一种口服泛FGFR抑制剂，2019年ASCO大会上也公布了其I∕II期多中心临床研究结果，客观缓解率（ORR）为20.7%，疾病控制率（DCR）高达82.8%。至截稿期，中位随访20个月，中位PFS为5.7个月。结果表明，Derazantinib一个有效的治疗选择，可以早期或后期应用于控制iCCA。
2019 ASCO年会上也公布了瑞戈非尼治疗难治性晚期胆管癌II期临床试验的最终分析，纳入了经组织学证实，接受至少一线全身治疗后进展的胆管癌患者，研究结果显示，对于32例可评估的患者，6个月OS率为52%，mPFS为2.8 个月，mOS为7.9个月。结果表明，瑞戈非尼可改善晚期胆管癌患者的预后。上述二项临床研究表明了GemCis治疗失败的患者可以从FGFR抑制剂治疗中获益，不良反应可以耐受。
此外，今年ASCO年会还报道了正在进行的3期临床研究PROOF的最新情况，评估了Infigratinib对比吉西他滨 顺铂一线治疗FGFR2融合/易位的晚期胆管癌的疗效。这项研究始于2019年2月，计划纳入350例确定为FGFR2基因融合/易位的患者。这项研究结果有可能改写晚期BTC的治疗指南。
总体而言，虽然到目前为止尚未批准分子靶向药物用于胆道系统肿瘤，但是随着研究的深入，我们相信胆囊癌的治疗一定会取得突破。
免疫治疗篇
李恩孝教授：免疫治疗的火热也为胆管癌患者提供了新的治疗方案。今年 ASCO年会上，我国著名的肿瘤内科专家，解放军东部战区总医院副院长秦叔逵教授牵头的一项单臂、多中心Ⅱ期研究，评估了国产PD-1单抗卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX一线治疗晚期HCC或BTC的有效性和安全性。研究显示，可评估43例aBTC患者（36.2%HBV感染），中位暴露时间为2.9 m，数据截止时 61.7% BTC患者仍在服用药物， mOS在HCC和BTC中均未达到。表明卡瑞利珠单抗 GEMOX 化疗可耐受，可能给aBTC患者提供一个新的有前景的选择。
江苏省人民医院肿瘤科主任束永前教授牵头的一项单臂、探索性研究，也评估了卡瑞利珠单抗联合GEMOX一线治疗胆道系统肿瘤患者的疗效和安全性。并且第一阶段疾病稳定或客观缓解的患者，继续以卡瑞利珠单抗单药维持治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。研究结果显示，GBC患者相比CCA患者有较高的客观反应趋势(63.64% vs 33.33% p = 0.23)和较高的肿瘤突变负荷TMB（8.1mut/Mb vs 5.4mut/Mb p=0.33）。高TMB (＞8.6 mut/Mb 基于geenseeq BTC 数据库)的患者比低TMB的患者具有明显更高的客观反应 (100% vs 26% p=0.0294)。研究提示我们，晚期BTC一线免疫治疗联合化疗达到“SD PR CR”者，免疫治疗维持治疗也许是一条可能的途径。
此外，今年ASCO大会报告了PD-1抑制剂帕博利珠单抗二线治疗晚期BTC的临床Ⅰ期研究（KEYNOTE-028）和临床II期研究（KEYNOTE-158）的随访数据。KEYNOTE-158研究的结果显示，ORR为5.8%（6/104)，中位DOR未达到（6.2-23.2个月），中位OS和PFS分别为7.4月和2.0月。KEYNOTE-028研究的结果显示，ORR为13.0% (3/23)，DOR未达到（21.5-29.4个月），中位OS和PFS分别为6.2月和1.8月。 研究表明，无论PD-L1 表达如何，帕博利珠单抗对晚期BTC患者具有持久的抗肿瘤作用，毒性可管理。
而PD-1抑制剂纳武利尤单抗治疗晚期难治性胆道癌患者的II 期研究同样显示，纳武利尤单抗耐受性良好，并且在难治性BTC患者中显示出值得期待的疗效，包括长达2年的持久反应 考虑进一步的随机试验。
上述免疫治疗，尽管是病例数有限的Ⅱ期临床研究，其良好的mPFS、mOS和ORR，与其它癌症一样良好的持续缓解和可控的不良事件预示着免疫检查点抑制剂在BTC有着广阔的探索和应用前景，希望尽快有Ⅲ期临床试验结果报道。
联合化疗篇
李恩孝教授：目前，吉西他滨联合顺铂化疗是晚期胆道癌的标准一线治疗。今年ASCO大会上，来自中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科孙勇坤和周爱萍教授等发起的一项Ⅱ期临床研究探讨了白蛋白紫杉醇联合S-1一线治疗晚期或转移性胆道系统肿瘤的疗效和安全性。结果显示，ORR为39.2%，部分缓解率高达27.5%，中位PFS为6.0个月，中位OS为13.2个月。结果表明白蛋白紫杉醇联合S-1 作为一线治疗a/mBTC有效、耐受性良好，特别是是对于GBC(ORR 53.8%)，值得进一步探索。
此外今年ASCO大会上还有一项II 期研究评估了改良FOLFIRINOX方案（mFOLFIRINOX方案）二线治疗BTC的疗效和安全性。FOLFIRINOX方案治疗进展期胰腺癌已被证实有较高的反应率 并且可显著延长患者生存时间 近年来在国际上得到了较为广泛的应用。改良FOLFIRINOX方案意在通过减少化疗药物剂量 在不影响疗效的前提下 降低毒性 减少不良反应。结果显示，DCR、OS和PFS良好，安全性可耐受。mFOLFIRINOX Ⅱ/Ⅲ期的AMEBICA 试验正在进行中。
这两项细胞毒性药物作为二线治疗取得了良好的ORR、DCR、OS和PFS。白蛋白紫杉醇 S1和mFOLFIRINOX是晚期胰腺癌标准的治疗方案，其疗效相近，不良事件有差异。有理由相信临床医生借助在晚期胰腺癌的应用经验，即对患者人群的选择、剂量调整和不良反应的处理，这二个方案有望成为二线治疗的选择，期待Ⅲ期研究的结果。
