氨基酸衍生物代谢图：氨基酸衍生物代谢

氨基酸衍生物代谢图：氨基酸衍生物代谢少突胶质前体细胞中的H3R信号途径。引自PLoS One. 2017; 12(12): e0189380.组胺是大脑感觉神经递质，调节多种生理功能，如睡眠-觉醒周期、压力反应、食欲和记忆等。人脑中组胺能神经元约有6万多个，位于下丘脑的结节乳头核中，并将其轴突投射到大脑的各个区域，包括大脑皮层，下丘脑，基底神经节和杏仁核。其功能障碍与发作性嗜睡、AD和进食障碍等有关。H2R主要在免疫细胞和胃壁细胞表达，可促进胃酸分泌。因此H2R拮抗剂可用于胃溃疡。H3R主要分布在中枢神经系统，可减少乙酰胆碱、5-羟色胺和去甲肾上腺素的产生和释放。H4R主要在胃肠道和免疫细胞。组胺受体功能。引自Front Immunol. 2018; 9: 1873.

组氨酸脱羧酶（HDC）可催化组氨酸脱羧生成组胺。合成和释放组胺的主要细胞是免疫系统的肥大细胞和嗜碱性粒细胞，胃肠系统的肠嗜铬样细胞和神经元。其中免疫细胞合成的组胺占总量的90%以上。

组胺的合成。引自themedicalbiochemistrypage

人体有四种组胺受体（H1R-H4R），均属于GPCR。H1R在多种组织表达，如血管和气管平滑肌细胞、内皮细胞、免疫细胞和神经细胞等。H1R激活磷脂酶C并升高钙离子浓度，促进前列腺素I2合成，增加血管通透性。几乎所有的速发型超敏反应，包括在皮肤红斑，瘙痒和浮肿等，都由H1R的激活引起。

H2R主要在免疫细胞和胃壁细胞表达，可促进胃酸分泌。因此H2R拮抗剂可用于胃溃疡。H3R主要分布在中枢神经系统，可减少乙酰胆碱、5-羟色胺和去甲肾上腺素的产生和释放。H4R主要在胃肠道和免疫细胞。

组胺受体功能。引自Front Immunol. 2018; 9: 1873.

组胺是大脑感觉神经递质，调节多种生理功能，如睡眠-觉醒周期、压力反应、食欲和记忆等。人脑中组胺能神经元约有6万多个，位于下丘脑的结节乳头核中，并将其轴突投射到大脑的各个区域，包括大脑皮层，下丘脑，基底神经节和杏仁核。其功能障碍与发作性嗜睡、AD和进食障碍等有关。

少突胶质前体细胞中的H3R信号途径。引自PLoS One. 2017; 12(12): e0189380.

灭活组胺的酶有两种：二胺氧化酶（DAO）和组胺N-甲基转移酶（HNMT）。DAO（EC 1.4.3.22）也称为组胺酶，可以氧化脱氨多种胺类，包括组胺，腐胺，亚精胺等，主要在外周组织中起作用。HNMT（EC 2.1.1.8）主要分布在中枢神经系统。

释放到细胞外的神经递质会被邻近神经元或星形胶质细胞吸收，以免神经元过度活化。人类星形胶质细胞主要通过质膜单胺转运蛋白（PMAT）和有机阳离子转运蛋白3（OCT3）转运组胺。被转运到胞质的组胺由HNMT催化，利用SAM将组胺甲基化，然后从尿液排出。

神经系统中的组胺代谢。引自Int J Mol Sci. 2019 Feb; 20(3): 737.

谷胱甘肽是细胞内含量最高的还原剂，因为含有一个巯基而缩写为GSH。两个GSH以二硫键相连，就形成氧化型谷胱甘肽（GSSG）。谷胱甘肽还原酶（GR）可以利用NADPH将GSSG还原回GSH。GSH具有抗氧化、解毒、氨基酸转运等重要功能。

谷胱甘肽含有非标准肽键，所以其合成与分解过程较为独特。谷氨酸-半胱氨酸连接酶（glutamate-cysteine ligase GCL）催化谷氨酸的侧链羧基与半胱氨酸的氨基相连，形成γ-谷氨酰半胱氨酸（γ-GC）。这是谷胱甘肽合成的限速步骤，所以GCL也是开发谷胱甘肽合成抑制剂的主要靶标。

第二步由GSH合酶（GSS）催化，将甘氨酸连接到γ-GC上。这两步反应各消耗一分子ATP。

谷胱甘肽的结构与合成。引自themedicalbiochemistrypage

谷胱甘肽的γ-酰胺键不能被正常肽酶降解，所以只能通过膜结合的γ-谷氨酰转移酶（GGT）在细胞外代谢。GGT催化γ-谷氨酰胺键的ATP依赖性裂解，并将谷氨酰基转移到某一个氨基酸上，生成γ-谷氨酰氨基酸。后者进入细胞后水解，谷氨酸部分以5-氧代脯氨酸的形式释放，需要再消耗一个ATP才能转化为谷氨酸。GGT生成的Cys-Gly则被细胞外二肽酶水解，然后各自进入细胞。

这个反应既用于降解，也用于氨基酸转运，称为γ-谷氨酰循环(γ-glutamyl cycle)。这种转运方式属于基团转运，虽然耗能高达4个ATP，但速度快，容量高。该循环主要在肾脏，特别是肾上皮细胞中起作用。

γ-谷氨酰循环。引自Food Chem Toxicol. 2013 Oct; 60: 38–44.

谷胱甘肽最重要的功能还是抗氧化，特别是对红细胞和线粒体。红细胞因为需要运输氧，所以是高度氧化环境，容易形成过氧化物。谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）利用GSH还原过氧化物，生成GSSG，再由GR催化GSH再生，维持氧化-还原平衡。所以合成NADPH的磷酸戊糖途径对红细胞十分重要，高达10%的葡萄糖被用于此途径的消耗。

谷胱甘肽还参与有毒物质的生物转化过程，起到与葡萄糖醛酸类似的解毒作用，参见《糖醛酸途径与肝脏代谢》。谷胱甘肽S-转移酶（glutathione S-transferase，GST）催化谷胱甘肽与一些带有巯基、双键、卤素等基团的化合物反应，促进其排出。

谷胱甘肽的解毒作用。引自Oncogenesis. 2018 Jan; 7(1): 8.

黄曲霉毒素B1（AFB1）、4-羟基壬醛（4-HNE）、丙烯醛（acrolein）等毒物和medicine均可被GST催化解毒。当然medicine被解毒的问题是可能降低效果，比如某些肿瘤的耐受性就与GST有关。这就需要有针对性的措施，比如开发相应的GST抑制剂等。

GST对一些化合物的解毒作用。引自Oncogenesis. 2018 Jan; 7(1): 8.

血红素（heme）也是氨基酸的衍生物。虽然分子较大，但它是由四个吡咯衍生物连接在一起构成的，合成原料是甘氨酸和琥珀酰辅酶A。

人体中存在三种不同的血红素，分别称为血红素a、b、c。血红蛋白中的是血红素b，呼吸链中的细胞色素C含有血红素C，细胞色素A含有血红素A。这里介绍的是血红素b的合成。

人体中的三种血红素。引自themedicalbiochemistrypage

血红素b是由卟啉（porphyrin）与亚铁离子络合生成的，所以首先要合成卟啉。此过程的第一步是在线粒体，由甘氨酸和琥珀酰辅酶A缩合，生成5-氨基乙酰丙氨酸（ALA）。ALA合成酶（ALAS）是此途径的限速酶，受血红素反馈抑制。

ALA从线粒体进入细胞质，2个分子缩合成一个胆色素原，由ALA脱水酶催化。4分子胆色素原首尾相连，形成线性四吡咯，再环化，改变侧链和饱和度，生成粪卟啉原III后再回到线粒体，生成原卟啉IX，与Fe2 螯合，生成血红素。

血红素合成途径。引自themedicalbiochemistrypage

最后一步由铁螯合酶（FECH）催化。重金属可以抑制铁螯合酶，导致原卟啉与锌结合，生成锌原卟啉，使血液能发出荧光。血中锌原卟啉含量可作为铅中毒和铁缺乏的指标。

血红素合成和降解的中间产物有些是有色的，有些则无色。这些物质的命名有个规律，无色的化合物英文名都以-gen结尾，中文译为某某原，如胆色素原（phorphobilinogen）；有色的则称某某素，英文均以-in结尾，如胆红素（bilirubin）。

卟啉合成中某些酶的缺陷会导致中间物积累，称为卟啉症。卟啉症的常见症状包括贫血导致的面色苍白，卟啉中间物沉积造成的牙齿变红、皮肤对日光过敏，以及神经系统异常，如癫痫等。这就是吸血鬼传说的原型。因为血红素可以被肠道吸收，所以吸血对卟啉症的确是有效的。另外，某些卟啉症会导致毛发过度生长，称为“狼人综合症”。

卟啉症导致的牙齿荧光。引自Blood. 2012 Nov 29; 120(23): 4496–4504.

人体红细胞的寿命约为120天，所以每天约更新6克血红蛋白。其中的血红素需要分解排出，铁则尽量回收利用。血红素单加氧酶使血红素断裂，形成线性的胆绿素，放出CO。这是人体内源性CO的唯一来源，通过肺排出。胆绿素被还原生成胆红素，这是青肿伤痕变色的原因。胆红素在肝脏与2个葡萄糖醛酸结合，增加溶解度，从胆汁进入肠道排出。