夜间发热的原因及治疗方法（呼吸困难急剧加重）
夜间发热的原因及治疗方法（呼吸困难急剧加重）入院后完善相关检查：血气分析示（入院时）PH 7.52 PCO2 22.6mmHg PO2 61.4mmHg K 3.4mmol/l NA 131mmol/L CL- 109mmol/l（未吸氧时）综合考虑为呼吸性碱中毒；血常规：白细胞计数8.00×10^9/L，血红蛋白129g/l，血小板计数73×10^9/L，中性粒细胞比值87.90%；凝血功能：纤维蛋白降解产物39.16ug/mL↑，国际标准化比值1.23↑，凝血酶原时间百分活性度65.20%，抗凝血酶III活性测定68.70%，D-二聚体12.00mg/L FEU；肝功能：丙转氨酶50.1u/l，谷草转氨酶55.8u/l，总蛋白50.0g/l，白蛋白27.8g/l；肾功能：尿素2.75mmol/l，尿酸114.1umol/l，乳酸脱氢酶449.6u/l；电解质：钠135.8mmol/l，钙1.88mmol/l，磷0.53mmo
引言
本次我们分享的病例是一名反复发热的男子，在排除了多种感染因素的前提下，提示我们对于原因不明的发热患者，仔细询问病史十分重要。该患者多次抗感染治疗效果不佳，呼吸困难急剧加重，最终在追问病史中发现端倪。病例还提示我们，对发热、急性呼吸衰竭、抗生素治疗效果欠佳的患者，需要严密观察临床症状和体征变化，结合影像学和实验室检查，必要时需要完善感染病原高通量基因检测，及时明确病因，避免延误诊断及治疗。
急诊科收入反复发热的男子，各种检查均无明确指向，疑难杂症？……双肺渗出明显进展，感染相关指标却均为阴性，从何入手？
患者是一名63岁的务农男子，主诉「反复发热7天」于2018年7月4日入住中南大学湘雅二医院急诊科。这名男子自诉为怀疑受凉后出现的发热，最高体温40℃，无咳嗽、咳痰，无畏寒、寒战，无四肢抽搐，无腹痛、腹泻等，但自觉头晕乏力、四肢酸痛。起病初期，患者在当地卫生院输液治疗（具体治疗不详），但病情未见好转，后转至当地某医院，拟诊为：肺部感染、慢阻肺病急性加重，治疗予以退热、抗感染、抑酸护胃、补液维持水电解质平衡等对症处理。经治疗后，患者病情无明显好转，仍有反复发热，余症状同前。2018年7月4日，患者来到我院急诊科就诊。起病以来，患者精神饮食较差，二便正常，体重无明显改变。
再看既往史，该患者既往体健，无基础疾病病史。患者自诉生于醴陵地区，久居本地，爱好钓鱼，但否认血吸虫疫水接触史，另有吸烟史40余年，每天约吸烟20支。否认饮酒史，否认毒物接触史。家族史无特殊。
思考题：此时很多人大概能想到反复发热可能有肺部感染，慢阻肺病急性加重，因其吸烟史长，且量大，但为何对症处理无效呢？应该完善哪些检查？
患者入院后立即进行体格检查和检验检查，情况如下：
体温：39.7℃，脉搏：92次/分，呼吸：20次/分，血压：111/58mmHg，急性面容，神志清楚，精神尚可，自动体位，查体合作，问答切题。胸廓无畸形，双侧呼吸动度对称，语颤无增强，双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及明显干湿性啰音，无胸膜摩擦音。心腹、神经系统查体无异常。双下肢无水肿，无杵状指。
入院后完善相关检查：血气分析示（入院时）PH 7.52 PCO2 22.6mmHg PO2 61.4mmHg K 3.4mmol/l NA 131mmol/L CL- 109mmol/l（未吸氧时）综合考虑为呼吸性碱中毒；血常规：白细胞计数8.00×10^9/L，血红蛋白129g/l，血小板计数73×10^9/L，中性粒细胞比值87.90%；凝血功能：纤维蛋白降解产物39.16ug/mL↑，国际标准化比值1.23↑，凝血酶原时间百分活性度65.20%，抗凝血酶III活性测定68.70%，D-二聚体12.00mg/L FEU；肝功能：丙转氨酶50.1u/l，谷草转氨酶55.8u/l，总蛋白50.0g/l，白蛋白27.8g/l；肾功能：尿素2.75mmol/l，尿酸114.1umol/l，乳酸脱氢酶449.6u/l；电解质：钠135.8mmol/l，钙1.88mmol/l，磷0.53mmol/l↓，乳酸2.35mmol/l；N末端脑钠肽：1548.81pg/ml↑；肌钙蛋白I：0.03ng/ml。
再看感染相关指标：血沉13mm/h，降钙素原1.24ng/ml；C反应蛋白90.80mg/l；G试验（-），GM试验（-）；肺炎支原体（-），军团菌抗体（-），HIV TP（-）；结核斑点试验（-），结核T细胞试验（-）；痰革兰氏染色发现革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性双球菌，痰涂片：镜检真菌未见真菌，镜检红细胞4 /HP，镜检白细胞2-8/HP；肝炎全套(-)；外斐试验：阴性；病毒全套：单纯疱疹病毒I型抗体（HSV）IgG阳性；寄生虫全套：阴性；多次血培养均为阴性；痰培养：阴性；大小便培养：阴性；
免疫相关指标：ANA（-），抗ENA（-），ANCA（-）；T细胞亚群：T淋巴细胞(CD3 )比例 67%，Ts淋巴细胞(CD8 )比例 41%，Th淋巴细胞(CD4 )比例 25%↓，Th细胞(CD4 )/Ts细胞(CD8 ) 0.60↓；
床旁心电图&彩超：心电图示：心房颤动， 快速心室率。心脏超声：二、三尖瓣返流（轻度），左室收缩功能测值正常范围。胸腔超声：双侧胸腔积液。血管超声：双下肢动脉硬化。
其他检查：癌胚抗原（-），非小细胞肺癌相关抗原（-），神经元特异性烯醇化酶（-）。
从各项检查结果看，多次血培养、痰培养及大小便培养亦均为阴性，结合感染病原体相关检查情况，未能查出明显端倪。
胸部影像学显示双肺渗出病变有进展，说明什么？以双肺弥漫性病变查因切入能发现什么？
进行胸部影像学检查如下：
图1-3：分别为2018年7月4日、7月6日、7月11日床旁胸片
第一张床旁胸片显示，双肺渗出，考虑感染，双侧少量胸腔积液；第二张为复查床旁胸片，显示双肺渗出病变较前增多；第三张为二次复查床旁胸片，显示双肺渗出进展，双侧胸腔积液较前增多。
图4：2018年7月12日肺部HRCT↑
从7月12日的肺部CT（图4）可见：患者双肺弥漫性间质性病变并感染，双侧胸腔中量积液，建议结合临床及治疗后复查。肺动脉CTA未见明显异常。
团队根据患者的临床特点进行回顾分析：
1、症状：急性起病，发热7天
2、体征：双肺呼吸音粗，双下肺可闻及明显干湿性啰音，无胸膜摩擦音。
3、辅助检查：
1）肺部影像学：床旁胸片提示双肺渗出明显进展，肺部CT提示双肺弥漫性间质病变并感染；2）降钙素原1.24ng/ml↑；C反应蛋白90.80mg/l↑，明显增高。
总结该患者的病例特点，老年男性，既往无基础疾病，此次为急性起病，发热7天后呼吸困难日益加重，床旁胸片及肺部CT均提示双肺渗出病变明显进展。因此，本例以双肺弥漫性病变查因为切入点进行分析，其诊断思路路线图如下（图5）：
图5：临床分析路线图
我团队对该患者的分析如下：
1、感染性疾病
（1）播散性肺结核
支持点：临床可表现为发热，肺部CT可表现为弥漫性病变
不支持点：患者无结核中毒相关症状，实验室结核相关检查为阴性，肺部CT不是播散性肺结核常见的粟粒样结节样改变，不支持播散性肺结核感染的特点。
（2）侵袭性肺真菌病
支持点：临床可表现为发热，肺部CT可表现双肺多发弥漫性病变，抗生素治疗效果欠佳
不支持点：患者既往无基础病，无明显宿主因素，肺部CT未见真菌感染如霉菌等典型的晕轮征等，实验室检查真菌相关检查为阴性，不支持侵袭肺真菌病。
（3）肺孢子菌肺炎
支持点：临床可表现为发热、气促，肺部CT可表现双肺弥漫性病变
不支持点：患者无基础疾病，实验室检查无免疫缺陷、G实验阴性，病原学无相关阳性发现。
2、非感染性疾病
（1）肺泡蛋白沉积症
支持点：临床可表现为发热，气促，肺部CT可为双肺弥漫性病变；
不支持点：患者急性起病，病程短，呼吸困难急剧加重，肺部CT未见「地图样」改变的典型征象。
（2）风湿免疫相关疾病
支持点：临床可表现为发热、气促，肺部CT可表现为双肺弥漫性病变；
不支持点：患者既往无关节肿痛等风湿免疫相关症状，实验室检查自身免疫抗体均为阴性，不支持风湿免疫相关继发的肺病变。
综上所述，患者急性起病，发热、呼吸困难，双肺弥漫性疾病，倾向于感染，虽然多次血培养、痰培养、大小便培养均为阴性，但仍不能排除特殊病原体感染。
反复追问患者家属病史有新发现……左小腿内侧一块焦痂引注意，虽已有明确方向但病情进展迅猛，未能挽回患者生命实属遗憾
鉴于以上考虑，我们反复地追问患者家属病史，了解到该患者平素尤其喜好野钓，在此次发病前不久有曾有过外出野钓史，但患者被虫叮咬的情况并不清楚。这个情况的掌握意义重大，我们立即对患者进行了仔细查体，发现患者的左侧小腿有一个典型焦痂样皮疹（图6A）。
图6A：左小腿内侧焦痂
图6B：皮损皮肤病理
取此处皮损皮肤病理见（图6B），发现浅表溃疡伴大量坏死组织覆盖，真皮内血管周围可见浆细胞、淋巴细胞浸润。
目前，对患者的抗感染治疗效果不理想，外送（外周血标本）感染病原高通量基因检测结果提示，可见鲍曼不动杆菌（图7A） 恙虫病东方体DNA序列（图7B）。
图7A（上）：（外周血）鲍曼不动杆菌覆盖；图7B（下）：（外周血）恙虫病东方体覆盖
此时，患者仍有反复发热，体温无明显改善，我们加用多西环素（0.1g po Bid） 替加环素(50mg ivgtt Q12h) 利奈唑胺(600mg ivgt Q12h)加强抗感染治疗。但患者仍然持续高热。两次痰培养均为泛耐药鲍曼不动杆菌。中段尿培养、大便培养、肺泡灌洗液GM试验、抗酸染色阴性。
此后，患者呼吸困难明显加重，氧合指数持续下降使用无创呼吸机后血氧仍难维持，经口气管插管行有创呼吸机辅助通气，并多日行俯卧位通气治疗但仍无法纠正缺氧，SpO2：65%（P-CMV 机控呼吸 15次/分，PSV 16，PEEP 9cmH2O，氧浓度100%）。与家属充分沟通患者目前病情危重，家属表示理解同时要求放弃治疗办理出院，出院回家后患者死亡。
这是一例遗憾且可惜的病例，患者最后诊断为恙虫病合并ARDS脓毒血症，重症肺炎，I型呼吸衰竭。诊断依据如下：
1、患者喜欢野外垂钓，虽无法准确回忆，但其有蚊虫叮咬史可能性极大；
2、虽该外斐试验、寄生虫检查结果回报均为阴性，但后期发现其腘窝下有疑似恙虫病典型焦痂样皮损，是恙虫病的典型皮损；
3、外周血检查出恙虫病东方体DNA序列。
经验与体会
1、恙虫病的流行多见于夏秋季节，以6-10月份发病率最高，且多数病常出现于下雨后1-2周。但不同地区流行季节尚有差别，如温带地区本病多见于夏季，而热带地区则多见于雨季[1 2]。恙虫病通过恙螨叮咬人体来传播且恙螨幼虫多生活于草地、灌木丛等低矮植物群落中，因此经常在野外活动的人如农民、牧民、户外旅游者、野外作训部队等容易受到恙螨的侵袭，是该病的高危人群[3-8]。本病例为农民，后追问其家属发现患者日常生活中喜好野钓，此次起病前一周左右有外出野外垂钓史。
2、恙虫病继发ARDS的机制：恙虫病立克次体感染人体后，产生的立克次体毒素可导致血管炎及血管周围炎，进而导致器官功能损害，甚至发生 MODS，MODS 是恙虫病重症化和死亡的原因[9 10]。病患多有野外作业史，潜伏期一般为 10 ～ 14 天。此外立克次体被吞噬细胞分解后的降解物作为一种变应原， 可引起机体超敏反应而导致多脏器损害，严重者可发生多脏器功能障碍、死亡[11 12]。最常见的受损器官为肺，严重肺损害主要表现为 ARDS 或 ALI，文献报道ARDS 或 ALI发生率在死亡组比例高于存活组，是恙虫病患者死亡的独立危险因素[13-15]。恙虫病感染诱发ARDS的病例国外有病例报道，其中大多数来自亚洲国家[16 17]。本例患者外周血检测出恙虫病DNA序列为发病的第21天，已经位于疾病发展的晚期，治疗干预时间较晚也是预后差的原因之一。
3、对于原因不明的发热患者，仔细询问病史十分重要，在6-10月的夏秋季节，注意询问有无野钓、野外露营、蚊虫叮咬等病史；
4、发热，急性呼吸衰竭，抗生素治疗效果欠佳，需要严密观察临床症状和体征变化，结合影像学和实验室检查，必要时完善感染病原高通量基因检测，及时明确病因，避免延误诊断及治疗。
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作者介绍
罗红
教授，一级主任医师，博士生导师；中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科主任、危重症亚专科主任；中华医学会呼吸病学分会呼吸危重症学组委员；中国医师协会内科医师分会委员；中国医师协会呼吸医师分会危重症医学工作委员会副主任委员；中国残疾人康复协会肺康复专委会常委兼ICU肺康复学组副组长；湖南省医师协会呼吸医师分会会长；湖南省医学会呼吸病学专业委员会副主任委员。
宋敏
医学博士，中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科 副主任医师。中华医学会结核病学分会青年委员，中华医学会结核病学分会NTM专业委员会委员，湖南省医学会结核病学专业委员会副主任委员兼秘书，湖南省间质性肺疾病联盟秘书，湖南省慢阻肺联盟委员，省级住院医师培训导师、美国心脏协会（AHA）认证BLS导师、Harvey心肺疾病电子教学系统导师。研究方向：间质性肺疾病发病机制及诊治，呼吸危重症免疫评估及监测。
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
本文完
采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry
