傅克反应烷基化（Re2O7催化的双分子脱水傅克反应）

傅克反应烷基化（Re2O7催化的双分子脱水傅克反应）作者接着固定五氟苄基甲醇作为非活化底物，考察不同芳香烃亲核试剂的活性差异。从图4可以看出，不同底物参与反应的活性差异很明显，活性越高反应时间越短。此外，对于含多个反应位点的芳香烃，基本上得到的是不同比例的混合物（图4）。图3. 验证实验。图片来源：Chem. Sci.作者使用1%的Re2O7•SiO2作为催化剂，对二甲苯作为亲核试剂，考察不同缺电子苄基甲醇的底物适用性。从结果可以看出，反应基本上都能以良好的产率得到傅克烷基化产物。然而对于对氰基苄基甲醇需要使用晶体Re2O7作为催化剂，作者推测SiO2可能会降低催化剂的活性（图2）。图2. 底物适用范围的考察。图片来源：Chem. Sci.作者通过进一步的实验发现Re2O7•SiO2作为催化剂表现出的活性确实要低于晶体Re2O7，Re2O7•SiO2是通过Re2O7和SiO2混合于乙醚中，随后减压除去溶剂制备的，回收的催化剂用于该反应表现出

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2007年，美国化学会绿色化学研究所的一份报告将羟基活化的亲核取代过程定义为常用的反应，但需要在其他试剂的辅助下发生。该过程可以通过羟基与亲电催化剂的瞬态作用增强其离去性来实现。这种策略的优势在于可以避免产生其他离去基团，反应的副产物仅有水。尽管人们在这一领域的研究已经取得了显著的进展，然而反应通过醇活化形成稳定性差的碳正离子方面的研究却报道较少。Hall团队曾报道了以二茂铁基硼酸作为催化剂，包含吸电子取代基（如-CF₃、-COOMe）的苄基醇在六氟异丙醇（(CF₃)₂CHOH，HFIP）与CH₃NO₂混合体系中形成相应的苄基正离子，随后与芳香烃发生Friedel-Crafts反应。Moran团队报道了TfOH介导苄基甲醇在HFIP体系的加热条件下发生离子化，由此形成苄基正离子。

最近，美国匹兹堡大学的Paul E. Floreancig教授和华中科技大学的谢有伟教授合作，基于以往发展的Re₂O₇催化烯丙醇转位反应的工作，报道了在Re₂O₇催化条件下，苄基甲醇发生溶剂解形成相应的苄基正离子，随后进行Friedel-Crafts烷基化反应得到二芳基甲烷。反应的催化剂负载量低、底物适用范围广。高铼酸酯可作为良好的离去基团促进反应发生，HFIP的极性和对水的束缚作用在转化过程中发挥着重要的角色。相关工作发表在Chemical Science 上。

图1. Re₂O₇介导的脱水Friedel-Crafts反应。图片来源：Chem. Sci.

作者使用1%的Re₂O₇•SiO₂作为催化剂，对二甲苯作为亲核试剂，考察不同缺电子苄基甲醇的底物适用性。从结果可以看出，反应基本上都能以良好的产率得到傅克烷基化产物。然而对于对氰基苄基甲醇需要使用晶体Re₂O₇作为催化剂，作者推测SiO₂可能会降低催化剂的活性（图2）。

图2. 底物适用范围的考察。图片来源：Chem. Sci.

作者通过进一步的实验发现Re₂O₇•SiO₂作为催化剂表现出的活性确实要低于晶体Re₂O₇，Re₂O₇•SiO₂是通过Re₂O₇和SiO₂混合于乙醚中，随后减压除去溶剂制备的，回收的催化剂用于该反应表现出较差的催化活性，由此暗示催化活性来源于SiO₂表面负载的Re₂O₇。作者还设计了简单的验证实验，将Re₂O₇•SiO₂悬浮于HFIP中，于80 ℃搅拌0.5小时，过滤除去SiO₂后将化合物1和2加入到滤液中，反应以82%的产率得到相应的产物。作者推测Re₂O₇•SiO₂与晶体Re₂O₇的活性差异源于Re₂O₇在SiO₂表面的不完全释放或SiO₂的表面再吸附，由此降低了体系中Re₂O₇的浓度（图3）。

图3. 验证实验。图片来源：Chem. Sci.

作者接着固定五氟苄基甲醇作为非活化底物，考察不同芳香烃亲核试剂的活性差异。从图4可以看出，不同底物参与反应的活性差异很明显，活性越高反应时间越短。此外，对于含多个反应位点的芳香烃，基本上得到的是不同比例的混合物（图4）。

图4. 芳香烃亲核活性的比较。图片来源：Chem. Sci.

作者还考察了除富电子芳香烃外更多的芳香烃亲核试剂，缺电子芳香烃参与反应的产率要低很多，多反应位点的底物参与反应往往得到不同比例的混合物（图5）。

图5. 亲核试剂的底物适用范围。图片来源：Chem. Sci.

作者接着考察不同活性的底物与催化剂负载量的关系，对于底物29和44，催化剂的负载量降低至0.1%，反应时间需要延长，产率也出现了不同程度的下降；而使用活性较高的底物45和46，即使催化剂的负载量降到0.0033 mol%，反应依然能以87%的产率得到产物47（图6）。

图6. 催化剂负载量的考察。图片来源：Chem. Sci.

作者进一步考察了不同溶剂对反应结果的影响，不管是反应的选择性还是产率，使用HFIP作为溶剂都得到了最好的结果（图7）。

图7. 溶剂效应。图片来源：Chem. Sci.

关于离去基团对反应结果的影响，作者发现不管是苄基氯还是苄基溴，整体表现都差于Re₂O₇•SiO₂催化苄基甲醇的傅克烷基化反应（图8）。

图8. 不同离去基团的比较。图片来源：Chem. Sci.

作者还对不同的催化活性物种进行动力学研究。实验表明，1 mol%的Re₂O₇、10 mol%的TfOH和2 mol%的HOReO₃参与反应表现出相似的转化速率。TfOH的用量降低到2 mol%时反应速率甚至比Re₂O₇•SiO₂还低，由此说明对甲苯磺酸不能有效地促进该反应，体系并非经历了简单的HFIP促进的酸性增强效应（图9）。

图9. 催化剂反应动力学的研究。图片来源：Chem. Sci.

作者还探究了HOReO₃、Re₂O₇和TfOH介导的将醋酸酯54转化为11的过程。TfOH表现出良好的催化效果，然而比相应醇53的反应速率慢。作者认为形成的醋酸隔离效率要差于水，从而导致中间体苄基正离子的反应浓度较低。而HOReO₃、Re₂O₇在相同的时间和反应温度下参与反应的转化率要低于5%。这一结果同样与溶剂作为介质的酸性增强效应不吻合，因为Re₂O₇催化剂促进醇离子化的速率与TfOH基本相同（图10）。

图10. 醋酸酯离子化反应的研究。图片来源：Chem. Sci.

作者接着选择双官能化的底物55与底物2反应进行研究，由此支持Re₂O₇催化的反应并非经历了简单的醇质子化与溶剂促进的酸性增强过程，高铼酸酯作为反应中间体同样对该反应具有重要影响，HFIP对高铼酸酯转化为相应的苄基正离子具有促进作用。（图11）。

图11. 双官能化底物的研究。图片来源：Chem. Sci.

总结

Paul E. Floreancig教授和谢有伟教授等人报道了Re₂O₇催化苄基甲醇与芳香烃的Friedel-Crafts反应，由此高效合成二芳基甲烷类产物。HFIP作为溶剂对提高反应速率、降低苄基甲醇羟基的亲核性具有重要作用。机理研究表明，反应并非经历的简单的羟基质子化过程，高铼酸酯或质子化的高铼酸酯是反应的重要中间体。

原文

Diarylmethane Synthesis through Re₂O₇-Catalyzed Bimolecular Dehydrative Friedel-Crafts Reactions

Qi Qin Youwei Xie Paul E. Floreancig

Chem. Sci. 2018 DOI: 10.1039/C8SC03570A

导师介绍

Paul E. Floreancig

http://www.x-mol.com/university/faculty/1719