corot-2a形成时间，再度谱写晚期CRC患者

corot-2a形成时间，再度谱写晚期CRC患者从“研究设计”到“研究终点” ——作为FRESCO研究的主要PI和重要参与者，李进教授为我们详细解读了FRESCO-2研究的重要价值。他表示：“对于晚期CRC患者的一线、二线治疗，目前的标准策略已经很难再获得疗效提升。而在一、二线治疗失败后，多数患者身体状况仍可支持继续后线药物治疗。基于此我们亟需一款强效、安全的药物进入三线治疗并进一步延长患者生存。因此，呋喹替尼的出现具有里程碑的意义。FRESCO-2研究正是基于FRESCO研究在我国获得良好临床研究结果基础上开展的，旨在进一步拓展欧美国家晚期肠癌患者后线治疗药物选择，真正将生存获益惠及全球患者。”呋喹替尼为晚期CRC患者带来“不变”的生存获益2017年FRESCO研究[1]数据的公布对于我国晚期CRC患者而言可谓雪中送炭。呋喹替尼也正是基于此项研究获批上市，并获指南推荐成为了我国晚期CRC三线药物治疗的“标准方案”。陈功教授表示，此前的

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李进教授、陈功教授带你抢先解读FRESCO-2研究精彩内容！

伴随着在2017年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上FRESCO研究的首次亮相，呋喹替尼已成功跻身我国晚期结直肠癌（CRC）药物治疗，成为晚期CRC患者三线治疗的“标准方案”。至今，呋喹替尼在国内获批上市造福中国患者已有4年时间。在今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，FRESCO研究的“国际版” FRESCO-2研究数据终于得以公布，为我国自主研发TKI药物呋喹替尼走向世界，造福更多全球CRC患者奠定了坚实的基础。值此契机，“医学界”特邀同济大学附属东方医院李进教授、中山大学肿瘤防治中心陈功教授同步解读FRESCO-2研究数据与全球晚期CRC药物治疗新格局。

从FRESCO到FRESCO-2——

呋喹替尼为晚期CRC患者带来“不变”的生存获益

2017年FRESCO研究^[1]数据的公布对于我国晚期CRC患者而言可谓雪中送炭。呋喹替尼也正是基于此项研究获批上市，并获指南推荐成为了我国晚期CRC三线药物治疗的“标准方案”。陈功教授表示，此前的抗肿瘤药物临床研究，一般都遵循着“国际版”全球人群数据先获得成功，然后再进行亚太地区或中国人群的专门研究。而此次和黄医药自主研发的呋喹替尼，则是真正意义上“走出国门，走向世界”。从先期披露的OS、PFS等主要和次要终点数据，可以看到与FRESCO研究有惊人的相似性。这也就意味着在中国人群FRESCO研究及临床实践中所能得到的生存获益，在欧美人群中研究入组要求更为苛刻前提下，依然得到了“重复验证”，十分难能可贵。

图1 李进教授、陈功教授连线发言

作为FRESCO研究的主要PI和重要参与者，李进教授为我们详细解读了FRESCO-2研究的重要价值。他表示：“对于晚期CRC患者的一线、二线治疗，目前的标准策略已经很难再获得疗效提升。而在一、二线治疗失败后，多数患者身体状况仍可支持继续后线药物治疗。基于此我们亟需一款强效、安全的药物进入三线治疗并进一步延长患者生存。因此，呋喹替尼的出现具有里程碑的意义。FRESCO-2研究正是基于FRESCO研究在我国获得良好临床研究结果基础上开展的，旨在进一步拓展欧美国家晚期肠癌患者后线治疗药物选择，真正将生存获益惠及全球患者。”

从“研究设计”到“研究终点” ——

呋喹替尼“安全”“强效”控瘤惠及全球

FRESCO-2是一项在美国、欧洲、日本和澳大利亚进行的随机、双盲、安慰剂对照III期RCT研究^[2]。研究者于14个国家150个医疗研究中心招募到了691名患者。旨在评估呋喹替尼用于难治性晚期CRC患者后线治疗的疗效与安全性。

在研究设计上，FRESCO-2研究要求入组患者接受过奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶化疗、抗VEGF抗体或抗EGFR抗体治疗，以及TAS-102和/或瑞戈非尼治疗。上述难治性晚期CRC患者被以2:1比例分配至呋喹替尼单药治疗（5mg PO QD） 最佳支持护理（BSC）组和安慰剂 BSC治疗组接受治疗。

图2 研究设计

研究终点：

• 研究主要终点总生存（OS）：在中位随访11.3个月时，呋喹替尼组患者中位OS达到7.4个月，相较安慰剂显著延长患者OS达2.6个月（HR=0.662，95%CI：0.549~0.800；P<0.001）。

• 研究次要终点无进展生存（PFS）：呋喹替尼组患者中位PFS达到3.7个月，相较安慰剂组显著延长患者PFS达1.9个月（HR=0.321，95%CI：0.267~0.386；P<0.001）。

• 疾病控制率（DCR）：呋喹替尼治疗组患者DCR为55.5% ，显著高于对照组的16.1%。

• OS与PFS获益亚组分析：几乎所有亚组患者均能够从呋喹替尼治疗中显著获益。

图3 研究主要终点OS及亚组获益情况

图4 研究次要终点PFS及亚组获益情况

安全性方面，FRESCO-2研究数据与FRESCO研究相仿，≥3级不良事件发生率呋喹替尼组与安慰剂组分别为62.7%和50.4%。两组间患者不良反应发生率相近，可见上述严重不良反应大多由于肿瘤疾病本身而非治疗药物导致。

图5 研究安全性数据

相似的生存获益，更大的获益人群

相比于FRESCO研究， FRESCO-2研究中患者获得生存获益显得更加弥足珍贵，李进教授详细对比并分析了其中的原因。首先，FRESCO-2有着比FRESCO研究更为严格的入组患者筛选要求，入组患者此前接受了包含瑞戈非尼这类小分子抗血管生成药物在内规范的三线治疗。这其中值得注意的是，FRESCO-2研究中欧美人群前线使用TAS-102治疗人数远多于使用瑞戈非尼治疗人数，其中主要的原因在于欧美人群中，瑞戈非尼有着相对较多的不良反应发生情况。FRESCO-2研究在上述入组条件基础上，患者接受呋喹替尼治疗仍能够获得与5年前FRESCO研究中相仿的OS及PFS获益，足见呋喹替尼强大的抗肿瘤活性。

其二，从研究公布的OS与PFS曲线不难看出，在接受治疗的初期呋喹替尼治疗组与安慰剂组曲线即发生分离，并在随后的随访时间中随着治疗时间的延长差距逐步扩大，意味着绝大多数患者能够从呋喹替尼治疗中获益，并较长时间生存。

其三，临床研究在执行过程中严格把握减量及停药时机，尽最大努力保证入组患者随访，是研究结果真实有效的最重要保障。FRESCO与FRESCO-2研究中患者不仅在DCR、PFS获益等方面极为接近，在关键终点OS获益方面在不同人种、不同地域患者中依然表现出惊人的相似性。这一方面体现了呋喹替尼治疗晚期CRC患者临床效果的稳定可重复。另一方面，也体现了临床研究执行过程中的严谨态度，这无疑大大增加了相关研究的可信度。

图6 李进教授总结发言

最后，谈及此次FRESCO-2研究数据公布的重要意义与呋喹替尼未来的探索方向。李进教授也发表了自己的观点。对于此次FRESCO-2研究李进教授给予了极高的评价，他表示：“FRESCO-2研究获得成功，是中国原研抗肿瘤药物走向世界的重要基础。我国的自主药物研发实力也得到了充分展示。”对于未来呋喹替尼在CRC治疗领域的探索方向，李进教授表示，只有通过更为坚实的科学研究数据，进一步将治疗适应症前移，才能将药物的优秀疗效惠及更多患者。同时，基于小分子TKI在联合治疗领域已有的前期临床研究，也期待我国原研抗肿瘤药物为晚期CRC患者带来生命的“春天”。

参考文献：

[1].Li J Qin S Xu RH et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients with Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;319(24):2486-2496. doi:10.1001/jama.2018.7855.

[2].Dasari NA et al. FRESCO-2: A global phase III multiregional clinical trial (MRCT) evaluating the efficacy and safety of fruquintinib in patients with refractory metastatic colorectal cancer. ESMO Congress 2022 LBA25.

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