十大著名化学反应，三位得主利用新型化学反应路线
十大著名化学反应，三位得主利用新型化学反应路线彼时，他认为化学家应该开始停止模仿自然分子的合成过程，因为这种思路往往会导致分子结构非常难以掌握，这也成为了开发新药品的障碍之一。2001 年，夏普莱斯因在手性催化的氧化反应方面取得的成就，获得了他的第一个诺贝尔化学奖。简单来说，他发现了大规模生产强力抗生素美罗培南（meropenem）分子的方法。夏普莱斯对媒体表示：“化学家的绊脚石之一是碳原子之间的键，这对生命而言非常重要。”图 | 巴里·夏普莱斯（Barry Sharpless）（来源：资料图）从理论上来说，所有的生物大分子都有一个由碳原子相连的框架。生命已经进化出了创造这一结构的方法，但对化学家来说，却是非常困难的。因为，来自不同分子的碳原子往往缺乏成键的化学驱动力，需要被人为地激活，这种激活往往会导致许多不必要的副反应和昂贵的原料损失。
2022 年诺贝尔化学奖是关于寻找新的化学反应路线，并优先考虑简单性和功能性。巴里·夏普莱斯（K. Barry Sharpless）和莫滕·梅尔达尔（Morten Meldal）被授予 2022 年诺贝尔化学奖，因为他们将化学带入了功能主义的时代，并为点击化学奠定了基础。卡罗琳·贝尔托齐（Carolyn R. Bertozzi）因将点击化学应用到细胞生物学而共享了该奖项。
贝尔托齐把点击化学推向了一个新的高度，并着手使用它来研究细胞功能。她在生物正交反应领域的工作，正在促进更具靶向性的癌症治疗手段的发展，以及许多其他应用。
（来源：诺贝尔奖官网）
点击化学的代名词——铜催化的叠氮-炔环化反应
夏普莱斯对媒体表示：“化学家的绊脚石之一是碳原子之间的键，这对生命而言非常重要。”
图 | 巴里·夏普莱斯（Barry Sharpless）（来源：资料图）
从理论上来说，所有的生物大分子都有一个由碳原子相连的框架。生命已经进化出了创造这一结构的方法，但对化学家来说，却是非常困难的。因为，来自不同分子的碳原子往往缺乏成键的化学驱动力，需要被人为地激活，这种激活往往会导致许多不必要的副反应和昂贵的原料损失。
2001 年，夏普莱斯因在手性催化的氧化反应方面取得的成就，获得了他的第一个诺贝尔化学奖。简单来说，他发现了大规模生产强力抗生素美罗培南（meropenem）分子的方法。
彼时，他认为化学家应该开始停止模仿自然分子的合成过程，因为这种思路往往会导致分子结构非常难以掌握，这也成为了开发新药品的障碍之一。
加入研究人员用简单的反应，也就是那些驱动力强烈、使分子结合在一起的反应，那么就能避免许多副反应，从而使材料的损失降到最小。
点击化学的基础想法由此衍生而来。同时，沙普拉斯提出，点击化学反应需要满足的条件之一是，该反应之所以在有氧气和水的情况下实现的原因，是水是一种具备优势的溶剂（成本低及对环境友好）。
点击化学——具有巨大潜力的功能性绿色化学
21 世纪初，梅尔达尔聚焦于潜在药物的方法的开发，在进行一次常规实验时，叠氮化物和炔一起形成了环状结构，即三唑，这是一种理想的化学结构单元。梅尔达尔意识到，由于铜离子控制了反应，所以原则上只有一种物质形成。2002 年，他在 The Journal of Organic Chemistry 上发表的一篇论文显示，该反应能促使很多不同的分子结合为一体。目前，该论文的引用量已经逼近 7000 次[1]。
图 | 相关论文（来源：ACS Publications）
2001 年，夏普莱斯在梅尔达尔所发表的论文以外，新发布了一篇论文。这篇论文关于铜催化的叠氮化物和炔烃之间反应，研究发现该反应在水中也能高效可靠地发生[2]。
图 | 莫顿·梅尔达尔（Morten Meldal）（来源：资料图）
他将这一反应描述为“理想的”点击化学反应。之后，夏普莱斯在 Angewandte Chemie International Edition 发表了一系列的相关论文。
图丨铜催化的叠氮-炔环化反应示意图（来源：诺贝尔奖官网）
当加入铜离子时，叠氮化物和炔烃反应非常有效。这一反应的重要意义在于，如果化学家想要连接两个不同的分子，现在，他们能相对简单地引入叠氮化物到一个分子中，同时引入炔烃到另一个分子中。随后，在一些铜离子的作用下，它们将分子合在一起。
随着铜催化的叠氮-炔环化反应的发现，点击化学开始呈现“雪崩式”的发展。
这种简单性使得该反应在研究实验室和工业开发中变得非常流行。不仅如此，点击反应促进了新材料的生产。如果在塑料或纤维材料的分子中接枝了可点击的叠氮化物，那么后续的材料改性将会变得很简单，可以利用点击化学反应选择性地融合其它性质，例如导电性、吸光性、抗菌性、防紫外线能力等。
然而，让夏普莱斯未预料到的是，点击化学将被用于生物。
科学研究正触及点击化学和生物正交化学的巨大潜力
简单来说，贝尔托齐开发了可以在生物体内利用的点击化学反应。
20 世纪 90 年代，生物化学和分子生物学正在经历爆炸式的发展，世界各地的研究人员正在绘制基因和蛋白质图谱，试图了解细胞如何工作。
然而，一种复杂的碳水化合物——聚糖，并没有得到关注。聚糖通常位于蛋白质和细胞的表面，并且在大量的生物化学过程中扮演者重要的角色。
但问题在于，新的分子生物学工具不能用来研究它们。因此，了解聚糖的工作原理颇具挑战。
卡罗琳·贝尔托齐是研究这一难题的科学家之一，她试图通过在聚糖分子上附加一个荧光分子，然后通过荧光揭示聚糖在细胞中的“隐藏”位置。但是，这并不是一项容易的任务，因为她引入的化学基团不能与细胞中的任何其他物质发生反应。她为此建立了一个术语：引入到细胞中的化学基团和荧光分子之间的反应必须是生物正交的（bioorthogonal）。
图 | 卡罗琳·贝尔托齐（Carolyn Bertozzi）（来源：资料图）
2000 年，卡罗琳·贝尔托齐发现了一个最佳的化学引入基团：叠氮基团。她巧妙地修改了一个已知的反应——斯塔丁格反应（Staudinger reaction），将荧光分子连接到细胞内聚糖中引入的叠氮基团上。叠氮基团不会影响细胞，甚至也可以被引入到活体生物中。
图丨生物正交化学追踪聚糖的原理示意图（来源：诺贝尔奖官网）
基于梅尔达尔和夏普莱斯的发现，贝尔托齐非常清楚，她所使用的化学基团，即叠氮化物，在铜离子的参与下，就可以快速与带有炔烃的化合物进行点击化学反应。然而，铜离子对生物是有毒的。
随后，她发现早有研究表明，如果炔烃被迫形成环状化学结构，叠氮化物和炔烃可以在没有铜的帮助下，以几乎爆炸的方式反应。因为张力产生了许多的能量，使得反应平稳进行。当她把该系统用在细胞实验时，结果很好。
2004 年，她发表了无铜催化点击反应的相关论文，并证明它可以用于在细胞中追踪聚糖。
这是一个里程碑，也是一些更重大研究的起点。
贝尔托齐一直在不断完善点击反应，以使它在细胞环境中有更好的效果。同时，她和许多其他研究人员还利用了这些点击反应，来探寻生物分子在细胞中相互作用的具体形式，以及了解疾病过程，并促进开发精准的抗癌疗法。
2001 年，夏普莱斯在斯德哥尔摩发表他的第一次诺贝尔奖演讲时，他谈到了他的童年。他说：“我开始做研究时，‘优雅’和‘聪明’是化学界崇尚的荣誉，就像‘新颖’在当下所受到的高度推崇一样。然而，我个人最重视却是‘有用’。”
诚如所言，获得 2022 年诺贝尔化学奖的点击化学，除了优雅、聪明、新颖、有用之外，也将给人类带来巨大的获益。
支持：李传福、Bao、王贝贝、彭畅（排名不分先后）
参考资料：
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2022/press-release/
1.The Journal of Organic Chemistry 2002 67 9 3057–3064. https://doi.org/10.1021/jo011148j.
2.Demko ZP Sharpless KB. Preparation of 5-substituted 1H-tetrazoles from nitriles in water Angewandte Chemie International Edition.2001 66 24 7945–7950.
