小脑性共济失调如何康复（出现小脑性共济失调）

小脑性共济失调如何康复（出现小脑性共济失调）WS是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，表现为DI、DM、视神经萎缩（OA）和耳聋，因此被称为DIDMOAD（尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋）综合征。WS由WFS1基因突变引起，该基因突变编码胰腺B细胞上的跨膜蛋白wolframin。WFS1在神经元中的下调导致线粒体融合的抑制、线粒体运动的改变和线粒体自噬的增强。WFS1缺陷导致内质网应激和扰乱细胞内Ca2 稳态[3]。该病例为WS出现小脑性共济失调的罕见病例。鉴别诊断包括线粒体疾病、Friedreich共济失调和Bardet-Biedl综合征[1 2]。患者考虑为Wolfram综合征（WS）可能性大。头颅MRI扫描显示视神经、神经垂体和脑桥腹侧萎缩（图1）。Wolfram综合征1（WFS1）基因测序（4p16.1）显示外显子8中存在杂合子致病变异c.2002C> T；p.Gln668*，可能的致病变异c.2452C>G；p.

诊断要点：在有I型DM、中枢性DI、甲状腺机能减退和肾积水的基础上，如出现小脑性共济失调、感觉神经性耳聋、嗅觉减退等可考虑WS的诊断。

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病例简介

患者为29岁女性，因进行性小脑性共济失调、色盲、感音性聋、眩晕和嗅觉减退等就诊。患者于7岁时诊断为1型糖尿病（DM1）。既往中枢性尿崩症（DI）、甲状腺功能减退症和肾积水。神经病学查体显示双侧辨距不良、轮替动作障碍和轻度小脑性震颤。

患者考虑为Wolfram综合征（WS）可能性大。头颅MRI扫描显示视神经、神经垂体和脑桥腹侧萎缩（图1）。Wolfram综合征1（WFS1）基因测序（4p16.1）显示外显子8中存在杂合子致病变异c.2002C> T；p.Gln668*，可能的致病变异c.2452C>G；p.Leu829Val和意义不明的变异c.2452C> T；p.Arg818Lys。鉴于阴性家族史和疾病的常染色体隐性遗传性，上述杂合突变为致病性。

图1 患者影像结果。（A）T2冠状位图像显示双侧视神经萎缩；（B）T2轴位图像显示脑桥腹侧高信号病变；（C）T1矢状位图像显示神经垂体缺失。

讨论

该病例为WS出现小脑性共济失调的罕见病例。鉴别诊断包括线粒体疾病、Friedreich共济失调和Bardet-Biedl综合征[1 2]。

WS是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，表现为DI、DM、视神经萎缩（OA）和耳聋，因此被称为DIDMOAD（尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋）综合征。WS由WFS1基因突变引起，该基因突变编码胰腺B细胞上的跨膜蛋白wolframin。WFS1在神经元中的下调导致线粒体融合的抑制、线粒体运动的改变和线粒体自噬的增强。WFS1缺陷导致内质网应激和扰乱细胞内Ca2 稳态[3]。

患者通常在约6岁时被诊断，DM通常是WS的最初表现[1]。视神经萎缩可导致色盲和周边视力丧失[2]。中枢DI是另一种常见表现，影响约70％的患者[4]。泌尿系统功能障碍累及60％-90％的患者[4 5]。超过60％的患者出现神经功能障碍，包括眩晕和共济失调，通常在成年早期出现，大约65％的患者出现感音神经性听力损失。脑干萎缩可引起中枢性呼吸暂停从而导致死亡[1-5]。

WS的MRI影像表现包括脑干、小脑中脚和小脑的萎缩。在T2加权图像上可见脑桥腹侧高信号病灶[6 7]。

虽然WS是一种罕见疾病，但在DM后出现其他临床特征（包括进行性OA、耳聋、嗅觉减退、眩晕、中枢性DI和尿路功能障碍）时需考虑，而小脑性共济失调可能是WS的神经系统表现。所有疑视患者均应进行基因检测。

本病例报告旨在提高神经科医生对该神经退行性疾病的认识。建议对任何年龄患者出现OA和DM相关的共济失调时进行WS筛查。重要的是在未确诊的共济失调患者中，将WS相关基因作为靶向基因测序的一部分。

参考文献：

[1] Urano F. Wolfram syndrome: diagnosis management and treatment.Curr Diab Rep 2016;16:6.

[2] Toppings NB McMillan JM Au PYB Suchowersky O Donovan LE.Wolfram syndrome: a case report and review of clinical manifestations geneticspathophysiology and potential therapies. Case Rep Endocrinol2018;2018:9412676.

[3] Cagalinec M Liiv M Hodurova Z et al. Role of mitochondrialdynamics in neuronal development: mechanism for Wolfram syndrome. PLoS Biol2016;14:e1002511.

[4] Kinsley BT Swift M Dumont RH et al. Morbidity and mortalityin the Wolfram syndrome. Diabetes Care 1995;18:1566–1570.

[5] Barrett TG Bundey SE Macleod AF. Neurodegeneration anddiabetes: UK nationwide study of Wolfram (DIDMOAD) syndrome. Lancet1995;346:1458–1463.

[6] Ito S Sakakibara R Hattori T. Wolfram syndrome presentingmarked brain MR imaging abnormalities with few neurologic abnormalities. AJNRAm J Neuroradiol 2007;28:305–306.

[7] Gocmen R Guler E. Teaching NeuroImages: MRI of brain findingsof Wolfram (DIDMOAD) syndrome. Neurology 2014;83:e213–e214.

原文索引：FernandaSubtil de Moraes Machado André Eduardo de Almeida Franzoi Goretti SilveiraRodrigues Rafael Silva Menegatti Claudio Rogerio Werka Junior Paulo RobertoWille Audred Cristina Biondo Eboni Marcus Vinícius Magno Gonçalves. WolframSyndrome：A rarecause of progressive cerebellar ataxia. First published May 17 2019 DOI:https://doi.org/10.1212/CPJ.0000000000000660