脑膜瘤放射治疗效果有限制吗（脑膜瘤的放射治疗）
脑膜瘤放射治疗效果有限制吗（脑膜瘤的放射治疗）
张南大夫
《Handbook of Clinical Neurology》 杂志2020年6月刊载[170:279-289.]美国加州大学旧金山分校的Chen WC 和 Braunstein SE .撰写的《脑膜瘤的放射治疗。Radiation therapy of meningioma.》（doi: 10.1016/B978-0-12-822198-3.00047-1.）。
【摘要】放射治疗是小的脑膜瘤的主要治疗方法，且被用于治疗术后复发。在过去的15年里，实施治疗的技术有了很大的进步，现在图像引导和立体定向方法被用来确定靶区位置。有不同的治疗方式，包括质子和光子，它们都是通过在靶区上覆盖多束射线路径来实施照射的。目前最常见的治疗形式是使用调强技利用直线加速器产生的光子能量。多次疗程实施的放射治疗，超过5次，被称为分割治疗，而使用5次或少于5次的则被称为放射外科。本章概述了放疗在脑膜瘤治疗中的作用。
【引言】
在脑膜瘤放射治疗的适应证、模式和技术方面，因临床情况和肿瘤的特征(包括级别、大小、位置和邻近结构)而异。WHO I级脑膜瘤通常是生长缓慢的和惰性的肿瘤，但也可能伴有显著的肿块占位效应和水肿，导致癫痫或神经功能障碍。如果能做到全切除，手术切除可缓解症状，并可提供持久的局部控制。在此背景下，由于肿瘤的位置或内科伴随的疾病，在次全切除术后的辅助治疗或复发时，放疗在过去被用于不适于全切除术的肿瘤患者。特别是对于颅底脑膜瘤或累及视神经鞘或海绵窦的脑膜瘤， 是一种具有挑战性的手术方法，且放疗通常用于确定性治疗(单一治疗)和(术后)辅助治疗。与此同时，特别是对与敏感结构并不密切相关的较小的肿瘤，立体定向放射外科(SRS)已成为WHO I级脑膜瘤的一种有效的确定性治疗选项。WHO II级(不典型)和III级(恶性)脑膜瘤在生物学和临床上更具有进袭性（aggressive）。大体全切除术后复发是很常见的，而且患者的并发症发生率和疾病特异性死亡率很高。不典型和恶性脑膜瘤次全切除术后、以及恶性脑膜瘤大体全切除术后常采用放疗，对不典型脑膜瘤大体全切除术后采用辅助放疗一直存在争议。在过去的十年间，多个小型回顾性研究和放射治疗肿瘤组(RTOG) 0539和欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC) 22042-22062这两项具有初步结果的前瞻性试验，解决了这个问题(表27.1)。新兴的结果显示对不典型脑膜瘤辅助放射治疗后 会显著改善局部控制，且RTOG0539的初步结果显示3年无进展生存率(PFS) 93.8%，而相比之下，单纯大体全切除的历史对照的无进展生存率（PFS）为70%，而EORTC 22042 - 22062的初步结果显示3年的无进展生存率（PFS）为88.7%。考虑到不典型脑膜瘤复发的进袭性增加，以及抢救性手术和/或放疗相关的不良疗效和并发症发生率(unfavorable efficacy and morbidity） ，这些结果支持在复发时使用先期辅助放疗而不是挽救治疗。试验正在进行的(不典型脑膜瘤手术切除后的放疗与观察的对比研究(ROAM)/EORTC 1308 NRG-BN003)前瞻性随机试图解决这一悬而未决的问题。外照射放疗治疗脑膜瘤早期的脑膜瘤放疗研究使用了外照射放疗(EBRT)作为次全切除术后，以及在既往手术后复发的情况下的辅助治疗。这些早期回顾性研究并没有始终按级别区分肿瘤，并且受限于样本量小和较老的技术(表27.2)。Goldsmith等人在一个相当大规模的研究系列中研究了加州大学旧金山分校（UCSF）在1967年和1990年之间的经验使用辅助EBRT治疗次全切除后的良性脑膜瘤患者 报告的5年无进展生存率（PFS）为89% 这与这个早期年代其他研究中报道的单纯次全切除术（STR）后的范围从38%到61%的无进展生存率（PFS）相比并不逊色。作者报道≧52Gy的相关无进展生存率（PFS）为93%，而相比之下，剂量<52Gy的PFS为65%。同样，Miralbell等人的另一项早期研究报告了马萨诸塞州的一般经验，发现大部分复发发生在剂量<51.3 Gy时。在此基础上 光子-质子结合治疗次全切除术后的或复发后的良性脑膜瘤的随机剂量递增研究 最终没有确定剂量的关系 尽管这两项剂量研究(55.8 Gy 相比63Gy 有相对的生物有效性)都高于先前描述的52和51.3 G两个阈值。因此，仍不清楚治疗良性脑膜瘤的最佳剂量，尽管大多数研究使用的剂量在50至56Gy之间，而报道的PFS在80%至100%之间。在WHO II级和III级脑膜瘤次全切除术和大体全切除术后应用辅助EBRT是两个前瞻性试验的主题，有部分初步数据报道。EORTC 22042 - 26042分配接受手术的WHOII级或III级脑膜瘤患者接受60Gy 30次分割的术后放疗，将临床靶体积 (CTV1)定义为肿瘤靶区（GTV)）(术后MRI上对比强化区域)和/或可能的亚临床微小肿瘤的区域 其中可能包括整个术前瘤床 瘤周脑水肿、骨性肥厚的变化 硬脑膜的强化或增厚 加上10 mm的边缘扩展。对于脑水肿、骨性肥厚或硬膜受累的程度没有具体的标准。次全切除的WHOII级肿瘤，或在切除任何程度的WHO III级肿瘤后，定义与CTV1相同的较小的CTV (CTV2)，但边缘扩展有5毫米，而不是10毫米，继续进行10Gy的推量治疗，使总剂量达到70Gy。分别针对CTV1和CTV2，对计划靶区体积（PTV）增加5毫米形成CTV的边缘扩展(立体定向放射治疗时使用3毫米)。RTOG 0539治疗有“中间风险的”脑膜瘤 定义为复发性WHO I级或大体全切除的WHO II级脑膜瘤 使用54 Gy 30次分割，将CTV定义为GTV(肿瘤或切除的瘤床 加上结节性强化 加上任何直接侵袭骨质或骨性肥厚的骨头)再加上10毫米的扩展(周围自然屏障，如未累的骨头降低到5毫米)。GTV明确排除了脑水肿和硬脑膜尾征。使用PTV的3-5 mm扩展形成CTV。“高风险”的脑膜瘤，定义为WHO II级或任何WHO III级肿瘤，对较大的CTV (GTV 20mm边缘扩展)照射54Gy，30次分割(在自然屏障周围减少到的10mm的边缘扩展)和60Gy，30次分割找色GTV加上 10mm的边缘扩展。这两项试验和两项正在进行的随机试验的细节和结果的总结见表27.2。虽然进行了这些试验，WHO II级和III级脑膜瘤的最佳靶区勾画和边缘扩展仍尚未明确；例如，尚不清楚对于WHO II级脑膜瘤，降低边缘扩展，是否能在保护正常大脑的同时提供同等的局部控制。至少有一项现代研究对WHO II级脑膜瘤中降低边缘扩展(GTV加上5毫米边缘扩展形成CTV，GTV加上3毫米边缘扩展形成PTV)的IMRT（调强放疗）进行了检测，并报告了与之前研究相似的结果，对所有患者的3年局部控制率为74% 。立体定向放射外科治疗脑膜瘤大量研究报告WHO I级或经影像上明确的、推测为WHO I级脑膜瘤采用确定的单次分割SRS治疗，剂量通常为12-18Gy，5年的局部控制率为86%-100%。与改善预后和减少并发症相关的因素包括影像上确切的脑膜瘤(推测是WHO I级肿瘤)。在影像学上常是偶然发现的)，肿瘤体积较小，且位置较深，远离凸面或矢状窦旁区域。在两项研究中，剂量≦10Gy或≦12Gy与局部控制不良有关；剂量在13Gy和18Gy之间的似乎具有同样的结果，大多数目前的研究报告的剂量范围为13-16Gy。当实施单次分割的SRS治疗时，靶的大小是一个重要的考虑因素。在两个大型研究系列中，采用单次分割SRS治疗的中位肿瘤体积分别为3.6和7.3 cc；对文献全面综述中报道的中位/平均肿瘤体积的范围在3.4和17.5cc之间 大多数报告的中位/平均体积在4 - 8 cc。至少有四项研究报道的肿瘤大小大于10 cc，与糟糕的局部控制率和/或更大的毒性风险相关，尤其是在非颅底肿瘤中。对SRS来说，肿瘤位置是另一个重要的考虑因素。局部控制率对于单次分割SRS治疗的矢状窦旁或镰旁肿瘤是极好的;然而，一些研究发现这些肿瘤的治疗后脑水肿或并发症发生率明显较高。在一项研究中，在大的(>10cc的)幕上、非颅底肿瘤中，采用单次分割SRS治疗的并发症发生率为44%，而在颅底肿瘤中为18%。值得关注的是，接近敏感结构和/或重要功能区皮质可能增加症状性毒性的风险。然而，单次SRS治疗矢状窦旁/镰旁、海绵窦、鞍旁、岩斜和其他颅底脑膜瘤的多个研究已经证明这种治疗方式在精选的患者中的安全性和有效性。总的来说 直径小于3-4厘米或体积小于10cc的肿瘤 有清楚的边缘 和与视神经/视觉器官、视交叉和脑干等敏感结构有(>2毫米的)距离 可以安全有效地采用单次分割SRS治疗 毒性发生率约≦10%。然而，可能会发生严重的并发症：在一个大的研究系列中，Pollock等人报告了“永久性与辐射相关的”并发症的总发生率为11%，包括3例与治疗相关的死亡(0.7%)，原因是进展性神经功能缺陷或癫痫持续状态。许多并发症，如偏瘫和癫痫，可能与瘤周水肿有关;此外，矢状窦旁/镰旁/凸面肿瘤与并发症发生率增加有关，而且肿瘤大小与并发症发生率之间似乎有直接关系。对于较大的肿瘤或接近敏感结构的肿瘤，大分割放射外科(3-5次)已经成为单次分割SRS和传统分割RT的替代方法，一些研究报告了良好的毒性和类似的结果。虽然使用这种方法的数据较少，但一些研究已经报道了18-25Gy在3-5次分割对大的颅底脑膜瘤和视神经周围病变的有效性和安全性。其他分割和剂量的变化也有报道。对SRS在治疗WHOII级和III级脑膜瘤中的作用研究较少。几项小型的研究报道对WHO II级和III级脑膜瘤次全切除术后或抢救性SRS治疗的结果。三项研究报告的WHOII级脑膜瘤的先期辅助SRS治疗的5年局部控制率约为70% - 80% ，而单独辅助SRS治疗WHO III级脑膜瘤罕见有持久的局部控制。对是否与SRS靶向主要残留疾病相比，需要对包含潜在微观疾病区域的如肿瘤瘤床的更大的靶区进行额外的先期治疗，可改善持久的局部控制，这一问题，目前仍未有答案，而且也缺乏关于WHOII级和III级脑膜瘤SRS治疗模式失败的数据。但值得注意的是，至少有一项研究报道，大多数复发(60%)似乎发生在切除的瘤腔内的其他地方。讨论与未来方向总之，以分割EBRT和单次或大分割SRS为形式的放射治疗是脑膜瘤治疗的一种完整的治疗方式。两项前瞻性试验研究了WHO II级脑膜瘤大体全切除术后使用辅助EBRT的情况，并报告其与未行放疗的历史对照组相比，有良好的局部控制率。另外两项随机前瞻性试验正在进行中，这将有助于明确回答这个问题。许多研究已经证实，单次SRS治疗对于小的影像上明确的或WHO级I级脑膜瘤是一种确立的治疗方法，SRS也常用作所有级别的脑膜瘤次全切除术后的辅助治疗。大分割的SRS治疗或EBRT可用于较大的肿瘤或接近敏感结构的肿瘤。本章未涉及其他放射疗法包括I-125粒子近距离放射治疗和质子治疗，它们在抢救性和再程照射的背景下可能具有特殊的优势。未来的研究应该进一步阐明放射治疗的最佳靶区勾画、边缘扩展以及患者群体，基于肿瘤病理特征而改善的患者危险分层和预后，将有助于对有最高风险的进展以及疾病特异性致死致残率的患者进行照。提高对与进袭的（aggressive）脑膜瘤传统和如低球度(low sphericity)、丢失脑脊液间隙 和表观扩散系数降低等新的成像特性的理解 以及整合如影像组学（radiomic）分析和利用镓（Gallium）- 68 Dotatate PET成像等的新方法，以更精确地勾画切除瘤腔内及超出的残留病变区域，可将辐射定向照射到高危区域，并缩小辐射野和边缘扩展的大小，潜在地保护正常组织并降低辐射相关毒性的风险。
