癌症晚期所有抗生素无效（癌症患者接受这种疗法前）
癌症晚期所有抗生素无效（癌症患者接受这种疗法前）2017年的《科学》杂志上，还发表了另外一篇论文。对于转移性黑色素瘤患者，如果比较PD-1抗体治疗有效和没效的两组人，发现治疗有效的患者肠道菌丰富，含有更多的瘤胃菌科（Ruminococcaceae）细菌。如果把“有效”的菌群移植到本来无菌的老鼠里，这些老鼠就会变得有比较强的针对癌细胞的免疫功能，癌细胞进入这些老鼠体内后，生长也就受到明显的抑制。其实，好几年前，芝加哥大学的研究人员就已经发现，如果老鼠肠道里有一种Bifidobacterium细菌，使用PD-1抗体的抗癌效果就会不一样。在这些癌症患者中，有69名因为预防牙科手术后的感染、治疗尿道感染等等原因，在使用PD－1抗体治疗前或者刚开始治疗时也使用了抗生素。这些患者的总生存期中位数只有11.5个月，而没使用抗生素的可以达到20.6个月，几乎延长了一倍。这份数据让抗生素走上了被告席，严重怀疑抗生素会大大限制了PD-1抗体治疗的效果。抗生
癌症的免疫治疗，如今已经成为一种重要的癌症治疗手段。
但是，目前的研究发现，如果患者在错误的时间使用了抗生素，会让免疫治疗的效果灰飞烟灭！
三项重磅研究，让抗生素走上被告席
2017年，《科学》杂志上报道了一项法国的研究：研究团队对249名接受过抗PD-1抗体治疗的癌症患者进行了分析，发现使用过抗生素的患者更容易出现复发，生存期也更短！
在这些癌症患者中，有69名因为预防牙科手术后的感染、治疗尿道感染等等原因，在使用PD－1抗体治疗前或者刚开始治疗时也使用了抗生素。这些患者的总生存期中位数只有11.5个月，而没使用抗生素的可以达到20.6个月，几乎延长了一倍。
这份数据让抗生素走上了被告席，严重怀疑抗生素会大大限制了PD-1抗体治疗的效果。
抗生素能杀死细菌，抗生素到底是直接干扰PD-1抗体，还是通过消灭细菌来影响其治疗效果呢？
其实，好几年前，芝加哥大学的研究人员就已经发现，如果老鼠肠道里有一种Bifidobacterium细菌，使用PD-1抗体的抗癌效果就会不一样。
2017年的《科学》杂志上，还发表了另外一篇论文。对于转移性黑色素瘤患者，如果比较PD-1抗体治疗有效和没效的两组人，发现治疗有效的患者肠道菌丰富，含有更多的瘤胃菌科（Ruminococcaceae）细菌。如果把“有效”的菌群移植到本来无菌的老鼠里，这些老鼠就会变得有比较强的针对癌细胞的免疫功能，癌细胞进入这些老鼠体内后，生长也就受到明显的抑制。
在2017年法国的研究里，也发现使用抗生素之后，患者肠道里有益细菌也大大减少了。
所以，抗生素应该是通过消灭了患者身体里的有益细菌，从而减少了PD－1抗体的疗效。
以上三个研究，都发表在《科学》杂志上，可谓是重磅研究结果。
总生存期相差10倍！
这三篇论文，能不能坐实抗生素对PD－1抗体的影响呢？
还不能。
在这些研究，虽然除了动物试验的结果之外，还有患者的数据，但是患者的数据来自回顾性分析，也就是“事后诸葛亮”，从试验设计方面考虑存在缺陷，不能很严谨证明抗生素的影响。
怎样改进呢？必须进行一个前瞻性的研究，也就是在研究开始的时候，并不知道患者使用PD－1抗体的结果，然后比较使用抗生素和不使用的患者的生存期。
现在，这样的数据出来了，结果即是预料之中，又是出乎意外！
《JAMA·肿瘤学》杂志最新发表了一项前瞻性多中心队列研究，数据分析显示，在免疫治疗（PD-1／PD-L1抗体）前一个月接受过广谱抗生素治疗的患者，总生存期中位数仅有2个月，而未经抗生素治疗的患者，则可以达到26个月！
图：使用（pATB) 和不使用广谱抗生素（No pATB）对免疫治疗的影响。不使用广谱抗生素的患者，不但生存期更长了，客观缓解率（CR PR）也更多。
预料之中的是抗生素确实影响了免疫治疗的效果，出乎意外的是影响竟然那么大，总生存期差别有10倍以上！
总生存期中位数2个月，可能比不治疗还糟糕！
抗生素不只是限制了免疫治疗的效果，都有了谋杀患者的嫌疑。
这个研究中患者包括了非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、头颈癌以及其他癌症，而抗生素的影响在所有癌症中都很明显：使用抗生素和不使用抗生素患者的总生存期，在非小细胞肺癌中是2.5个月vs 26个月，在黑色素瘤中是3.9 vs 14个月，在其他癌种是1.1 vs 11个月。
癌症患者万不可滥用抗生素！
大家知道，在肺癌患者中，会出现呼吸道感染的问题。服用抗生素的患者生存期短，会不会是因为健康情况更糟糕呢？
应该不是！这个研究给出了三个说法：
■ 在一开始用药的时候，服用和不服用抗生素的患者身体健康状况总体上都没有差别；
■ 在其他癌症中，比如黑色素瘤，没有呼吸道感染的问题，也同样出现了抗生素对免疫治疗的影响；
■ 只要不是在免疫治疗之前30天之内服用抗生素，不管是30天之前服用，还是在免疫治疗开始之后服用抗生素，都不影响治疗效果。
总之，千万不要滥用抗生素，癌症患者即便是真需要服用抗生素，也要谨慎。
不过，还有很多问题没有搞清楚，比如为什么是治疗前的30天最关键？到底是哪些有益菌在起作用？又是通过怎样的机制？
这些问题只有留给研究人员了，但是下面几个问题需要搞清楚：
1. 万一必须吃抗生素怎么办？
很显然，或者在抗生素停药30天后再进行免疫治疗，或者等免疫治疗开始后再使用抗生素。
2. 要不要服药益生菌？
目前还没有搞清楚到底是哪种益生菌有用，更不知道服用剂量。目前市面上的益生菌产品，还没有报道过对免疫治疗的影响。
既然不清楚，就先不要乱用。
那么，免疫疗法什么时候用最合适呢？
免疫药物毫无疑问是一场革命，给很多晚期患者带来了希望。
但大家经常会问：免疫药应该早用，还是应该作为最后的救命稻草？
这个问题，以前不好回答，但随着跟踪患者时间越来越长，数据越来越多，答案已经很清楚了，那就是：
“有条件的情况下，免疫疗法不应该留到最后，早用更好！”
为什么这么说呢？
01
免疫药物起效原理支持早用
和靶向疗法或化疗相比，免疫疗法有着本质区别。它不是直接针对癌细胞，而是调动体内能识别肿瘤的免疫细胞，靠它们来杀灭和控制癌症。
免疫疗法还有个特点，就是拖尾效应，也就是说起效后患者可以长期存活，把癌症变成慢性病。更神奇的是，患者甚至不需要终身使用药物，很多患者用一段时间后，即使停药也不会复发，这点和靶向药物截然不同。
之所以这样，是因为免疫系统还有另一个特点：记忆能力。在清除癌细胞的同时，一部分免疫细胞会对这些坏家伙产生记忆，这对杀灭残余癌细胞、防止复发、实现长期生存非常重要。
因此，不管是短期杀灭癌细胞，还是长期控制肿瘤复发，免疫药物起效的必要条件都是健康的免疫系统。
什么时候免疫系统最健康呢？
当然是越早越健康。
很多抗癌治疗手段，尤其是大剂量化疗，对免疫系统是有抑制作用的，属于杀敌一千，自损八百。很多患者的免疫细胞到治疗后期状态已经很差，难以再被免疫药物激活，效果自然不好。
当然，上面说的都是理论，真实的数据如何呢？是不是早用免疫药效果更好呢？
别着急，下面就是更多的“实锤”。
02
大数据显示先用免疫疗法的患者总生存期可能更长
2017年，JAMA Oncol曾经发过一篇经典文章，通过对非小细胞肺癌的25项临床试验、2万多名患者的大数据分析，发现参与免疫疗法和靶向疗法的患者生存曲线非常不同。
这图是什么意思呢？难道说靶向药物完全无法延长寿命么？
不是的。参与临床试验的患者很多都会“交叉用药”，也就是说对本组药物耐药后，就会尝试另一个组的药物，比如分到化疗组的患者失败后，可能也会用试验的靶向药。这主要是出于对患者的保护，让分到对照组的患者也可能用上新药。
在上图靶向治疗部分--
试验组（蓝色）：先用靶向药，失败后再用其他药；
对照组（橘色）：先用其他药，失败后再用靶向药。
从图上看出，靶向治疗的两组生存曲线很像，这说明靶向药先用还是后用，对生存期的影响差不多。
但免疫药物就完全不同了。
大家可以看出，免疫治疗的试验组（先用免疫药，失败后再用其他药），总生存期显著高于对照组（先用其他药，失败后再用免疫药），患者整体死亡风险降低了30%以上。
这证明了，免疫药和靶向药很不一样，先用还是后用效果是有差距的，早用免疫药生存期会更好。
03
患者身体状态越好，免疫治疗效果越好
临床上常用的对患者健康状态评价系统叫ECOG PS（ECOG体能状况评分标准），分数越小，身体状态越好。
0 分--活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。
1 分--能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。
2 分--能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动。
3 分--生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅。
4 分--卧床不起，生活不能自理。
5 分--死亡。
很多临床试验都发现，身体好的患者使用免疫药物效果更好。比如，2016年，在世界肺癌大会上公布的O药临床试验（代号CheckMate153）结果显示，PS 0~1分的患者从免疫疗法的获益比PS 2分的患者好得多。
一般而言，越到后期患者身体状态越差，尤其是在使用了化疗等药物的情况下。一线治疗的患者通常状态比一线或二线治疗差不少。
这些数据也都支持早用免疫药物，不要等到最后，身体差到不行再想“起死回生”。
更何况，有些患者到最后根本没有机会尝试别的药物了。这对进展迅速的癌症类型尤其重要。比如统计显示，中国患者中75%的中晚期肺鳞癌会接受正规一线治疗，但只有28%患者能用到二线治疗，而有机会接受三线治疗的则不到5%。
总而言之，无论理论还是临床试验数据，都支持更早地使用免疫药物。咱们中国人勤俭节约，把好东西留到最后的习惯性思维，不一定是正确选择，请大家还是相信科学，相信统计。
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