地塞米松可治疗癌症吗？万能的地塞米松能缓解癌症呼吸困难吗
地塞米松可治疗癌症吗？万能的地塞米松能缓解癌症呼吸困难吗M.D. Anderson Trail肿瘤相关性呼吸困难通常是多因素的，作者建议对于晚期癌症患者积极对类固醇敏感性呼吸困难进行识别和治疗。本文将按照时间进度，从循证医学的视角来探寻地塞米松与癌症相关呼吸困难的研究证据，试图回答本文题中所提出的问题。Case Reports2012年Lin等在《J Palliat Med》报道了一例晚期胰腺癌患者并发呼吸困难的治疗。患者是一位90岁的女性患者，并发有心血管疾病，既往每月定期接受吉西他滨和厄洛替尼治疗。入院时患者呼吸窘迫，胸片（CXR）及CT提示双肺间质弥漫性浸润。给予抗炎、利尿后症状缓解不明显，进一步给予正压通气（BiPAP）、阿片类药物、抗焦虑药物和加强空气通风。考虑呼吸困难可能为药物诱导的肺毒性及癌性淋巴管炎，经验性的给予强的松（糖皮质激素）治疗（30mg p.o. bid），结果患者症状在一周内迅速改善。患者最终出院并转入安宁照护。
原创 陈海石 Clin Oncol 2022-10-01 08:15 发表于湖南
呼吸困难是与癌症相关的最常见和最痛苦的症状之一，高达70%的晚期肿瘤患者会出现呼吸困难。2021年ASCO《晚期癌症呼吸困难管理指南》对呼吸困难的定义是：呼吸困难，也被称为呼吸困难或空气饥饿，是一种呼吸不适的主观体验，由不同性质、不同强度的感受组成。它是影响晚期癌症患者的最常见和最痛苦的症状之一。而地塞米松是一种长效的糖皮质激素，有抗炎、抗毒、抗过敏、抗风湿、免疫抑制等作用，且不限于此，是临床使用广泛的“万精油”角色，而且常经验性的用于癌症相关呼吸困难的治疗。
临床处理癌症相关呼吸困难的经验性治疗手段还包括：加大流量吸氧、阿片类药物、抗焦虑药物以及地塞米松等方法，但是，临床上观察到的疗效并不令人满意。2020年《Thorax》一项吗啡治疗慢性呼吸困难的试验并未观察到吗啡对比安慰剂明显改善患者的呼吸状况。对于癌症相关呼吸困难的药物治疗，吗啡显然并未被正名。那么，我们一直在使用的地塞米松呢？
ASCO和ESMO都制订了关于癌症患者呼吸困难的临床实践指南，二者也都支持对有选择的癌症患者进行皮质类固醇的临床试验。值得注意的是，关于晚期癌症患者呼吸困难的随机对照试验很少。晚期癌症的呼吸困难使患者一般状态变得更差，感觉痛苦、生存期较短，导致这些研究难以完成，高质量数据的缺乏，加上试验设计、研究干预措施和结果的可变性，可能是这类随机对照研究开展较少的原因。临床在处理这类情况时所需的研究数据少之又少，对这类呼吸困难诊疗方案及临床指南的制订提出挑战。
本文将按照时间进度，从循证医学的视角来探寻地塞米松与癌症相关呼吸困难的研究证据，试图回答本文题中所提出的问题。
Case Reports
2012年Lin等在《J Palliat Med》报道了一例晚期胰腺癌患者并发呼吸困难的治疗。患者是一位90岁的女性患者，并发有心血管疾病，既往每月定期接受吉西他滨和厄洛替尼治疗。入院时患者呼吸窘迫，胸片（CXR）及CT提示双肺间质弥漫性浸润。给予抗炎、利尿后症状缓解不明显，进一步给予正压通气（BiPAP）、阿片类药物、抗焦虑药物和加强空气通风。考虑呼吸困难可能为药物诱导的肺毒性及癌性淋巴管炎，经验性的给予强的松（糖皮质激素）治疗（30mg p.o. bid），结果患者症状在一周内迅速改善。患者最终出院并转入安宁照护。
肿瘤相关性呼吸困难通常是多因素的，作者建议对于晚期癌症患者积极对类固醇敏感性呼吸困难进行识别和治疗。
M.D. Anderson Trail
2016年7月M.D. Anderson癌症中心的Hui等在《J Pain Symptom Manage》发表来一项小型的随机对照研究，也是第一个关于治疗癌症相关呼吸困难的随机研究，提供了一些初步证据。研究方法是参与研究的患者被随机给予地塞米松（8mg p.o. bid×4d 4mg p.o. bid×3d，n=20）或安慰剂（p.o. 7d，n=21） 并采用多种调查量表记录呼吸困难及生活质量的分级、测量肺活量和治疗毒性。
研究结果显示，地塞米松使用第4天可显著降低呼吸困难评分-1.9 (95%CI -3.3 to -0.5 P=0.01)，到第7天可显著降低-1.8 (95% CI -3.2 to -0.3 P=0.02) 。相比之下，安慰剂使用第4天降低-0.7 (95% CI -2.1 to 0.6 P=0.38)，到第7天显著降低-1.3 (95% CI -2.4 to -0.2 P=0.03)。虽然，两组间没有统计学显著性，但在第14天时的评分有统计学显著性。嗜睡在服用地塞米松后得到改善，耐受性良好，无明显毒性。
初步数据表明地塞米松可能与呼吸困难的快速改善有关，且耐受性良好，但需要更进一步的研究来证实。
2016年同样来自于M.D. Anderson癌症中心的Yennurajalingam等完成一项类似的研究，发表在《The Oncologist》。该研究在设计时没有单独观察呼吸困难的疗效，而是把疼痛与呼吸困难放到一个亚组里进行分析。研究结果显示，在接受地塞米松治疗后，PD组（疼痛与呼吸困难）症状改善却不显著。
Meta-analysis
2019年Cochranet图书馆发表了Alison等关于全身皮质类固醇治疗癌症相关的呼吸困难的Meta分析，作者检索了2018年1月25日之前CENTRAL、MEDLINE、Embase、CINAHL、Science Citation Index Web of Science、Latin America and Caribbean Health Sciences (LILACS) 、ClinicalTrials等多个数据库。最终仅找到两项随机研究，并对两项研究进行偏倚风险判断。
Meta分析判断证据的质量非常低，研究结果既不支持也不驳斥在癌症相关呼吸困难患者中使用皮质类固醇，需要进一步高质量的研究来确定皮质类固醇在这种情况下的疗效。
ABCD Trail
2022年9月7日《Lancet Oncol》在线发表Hui等关于治疗癌症相关呼吸困难新的研究。ABCD研究是一项平行、双盲、随机、对照研究，该研究的目的是评估大剂量地塞米松与安慰剂对癌症相关呼吸困难的影响。
该项研究登记的128例患者均是MD Anderson癌症中心和Lyndon B Johnson综合医院肿瘤门诊的癌症患者。所有患者按照2:1随机的随机接受地塞米松或安慰剂进行意向性的研究治疗。主要终点是第7天呼吸困难数字评定量表（NRS）的变化。
- DXM group：(n=85) 地塞米松 8mg po Q12h × 7d；4mg po Q12h × 7d
- Placebo group：(n=43) 安慰剂 po × 14d
研究结果显示，从基线到第7天NRS评分，地塞米松组为-1.6 (95% CI -2.0 to -1.2)，安慰剂组为-1.6 (-2.3 to -0.9)，两组间无显著差异（p=0.48）。
最常见的不良事件是感染，两组均无治疗相关死亡发生。地塞米松组85例患者中有24例（28%）出现严重不良事件，均导致住院。
这项最新的研究结论显示，与安慰剂相比，大剂量地塞米松并不能更有效地改善癌症患者的呼吸困难，而且与较高的不良事件发生率相关。这些数据表明，地塞米松不应常规给予非选择性的癌症患者缓解呼吸困难。
结论
通过上述循证医学证据的回顾，地塞米松对于癌症相关呼吸困难的疗效不明确。根据最新的意向性随机研究表明，地塞米松并不能改善这种呼吸困难，反而大幅度的增加了不良事件的发生。所以，对于晚期癌症相关呼吸困难使用地塞米松治疗应十分谨慎。
基于本文所提及的临床研究结果，对癌症相关呼吸困难的处理提出如下三点建议：第一，尽可能的寻找导致呼吸困难的原因；第二，应优先考虑使用非药物有效干预措施；第三，以上措施无效则考虑使用药物治疗，如：阿片类药物（吗啡缓释片每24小时10-30mg 口服）、苯二氮卓类药物（劳拉西泮每3小时1/2或1片口服） 等。总之，癌症相关呼吸困难的治疗一定要遵循个体化的用药原则。
参考文献[1]Hui D et al. Management of Dyspnea in Advanced Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2021 Apr 20;39(12):1389-1411.[2]Hui D et al. dexamethasone for Dyspnea in Cancer Patients: A Pilot Double-Blind Randomized Controlled Trial. J Pain Symptom Manage. 2016 Jul;52(1):8-16.e1.[3]Yennurajalingam S et al. Effects of Dexamethasone and Placebo on Symptom Clusters in Advanced Cancer Patients: A Preliminary Report. Oncologist. 2016 Mar;21(3):384-90.[4]Alison H et al. Systemic corticosteroids for the management of cancer-related breathlessness (dyspnoea) in adults. Cochrane Database Syst Rev . 2019 Feb 20;2(2):CD012704.[5]Hui D et al. Effect of dexamethasone on dyspnoea in patients with cancer (ABCD): a parallel-group double-blind randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2022 Sep 7;S1470-2045(22)00508-3.[6]Currow D et al. Regular sustainedrelease morphine for chronic breathlessness: a multicentre doubleblind randomised placebocontrolled trial. Thorax 2020; 75: 50–56.[7]Lin RJ et al. Dyspnea in palliative care: expanding the role of corticosteroids. J Palliat Med. 2012 Jul;15(7):834-7.
编辑 ｜ 陈海石
