nrf2有哪些信号通路（信号通路是什么鬼）

nrf2有哪些信号通路（信号通路是什么鬼）NF-κB 激活通过两个主要信号通路发生：经典和非经典 NF-κB 信号通路，两种通路具有不同的激活机制。经典 VS. 非经典 NF-κB 信号通路所有 NF-κB 亚基都包含一个保守的 Rel 同源域 (RHD)，可促进二聚化和 DNA 结合。RelA/p65、c-Rel 和 RelB 亚基还包含一个反式激活域 (TAs)，对转录活性至关重要 (如图 1A)。p50 和 p52 亚基不包含 TAs，在同源二聚体形式中主要充当转录阻遏物 (与反式激活 Rel 亚基异二聚化时可以刺激转录)。细胞质中含有的 IκB 蛋白会抑制 NF-κB 蛋白。当前已鉴定出的主要 IκB 家族成员：IκBα、IκBβ、Bcl-3、IκBε 以及前体蛋白 p100 和 p105 (如图 1B)。前面说到的 p50 和 p52 亚基有一个共同点，即它们都是由前体蛋白 p105 和 p100 的蛋白水解加工产生的。

紫外线辐射、DNA 损伤、和活性氧等多种刺激都已被证明会导致 NF-κB 活化。NF-κB 亚基的激活导致它们的核易位和转录激活；NF-κB 通路可调节许多基因的转录，包括促炎细胞因子和趋化因子 (如 IL-6)、细胞周期基因 (如 cyclin D1)、抗凋亡基因 (如 bcl-2) 和胞外蛋白酶 (如 MMP3) 等。

下面小编带大家了解 NF-κB 信号通路。

NF-κB 大家族

哺乳动物 NF-κB 家族由五种成员组成：RelA/p65、c-Rel、RelB、p50 (NF-κB1) 和 p52 (NF-κB2)，它们可以形成各种异源二聚体或者同源二聚体 (如常见 p50/RelA 异源二聚体)，并通过与启动子的 κB 位点结合来激活大量基因。

所有 NF-κB 亚基都包含一个保守的 Rel 同源域 (RHD)，可促进二聚化和 DNA 结合。RelA/p65、c-Rel 和 RelB 亚基还包含一个反式激活域 (TAs)，对转录活性至关重要 (如图 1A)。p50 和 p52 亚基不包含 TAs，在同源二聚体形式中主要充当转录阻遏物 (与反式激活 Rel 亚基异二聚化时可以刺激转录)。

细胞质中含有的 IκB 蛋白会抑制 NF-κB 蛋白。当前已鉴定出的主要 IκB 家族成员：IκBα、IκBβ、Bcl-3、IκBε 以及前体蛋白 p100 和 p105 (如图 1B)。前面说到的 p50 和 p52 亚基有一个共同点，即它们都是由前体蛋白 p105 和 p100 的蛋白水解加工产生的。

图 1. NF-κB 信号通路和 IκB 激酶复合物的成员[4]

经典 VS. 非经典 NF-κB 信号通路

NF-κB 激活通过两个主要信号通路发生：经典和非经典 NF-κB 信号通路，两种通路具有不同的激活机制。

■ 经典 NF-κB 通路

在暴露于促炎信号后数分钟内被激活。它由含有 NEMO (也称为 IKKγ，NF-κB 信号必需调节剂) 的 IKK 复合物的激活介导，后者又指定经典的 IκB 进行降解，随后释放 NF-κB 二聚体用于核易位。(注：IKK 复合物包括三个重要的成员，NEMO，IKKα，IKKβ)。

■ 非经典 NF-κB 通路

由特定的受体激活，如 TNF 受体超家族成员，由独立于 NEMO 的 NIK (NF-κB 诱导激酶) 介导。另外，通过突变或 NEMO 缺失来抑制经典 NF-κB 激活会增加 NIK 积累，并产生异常的非经典 NF-κB 信号。

图 2. 经典和非经典 NF-κB 信号通路[2]左：经典途径由许多信号触发，涉及 TAK1 激活 IKK 复合物、IKK 介导 IκBα 磷酸化和随后的降解，导致 NF-κB 异二聚体 RelA/p50 的瞬时核易位；右：非经典 NF-κB 通路，依赖于 NIK 和 IKKα，并介导 RelB/p52 复合物的持续激活。
■ 经典的 NF-κB 通路激活

经典的 NF-κB 通路可以被各种刺激物激活，如 TNFα，LPS，IL-1β 等，并通过细胞表面受体，如 IL-1R、TLR，TNFR 以及抗原受体介导，通过各种衔接蛋白和信号激酶 IKK 激活复合物。

如下图 4: TNFR1 与在 TNF-α 结合后，形成三聚体，并促进接头蛋白 TRADD 和 RIP1 的募集。TRADD 招募 TRAF2/5，后者又招募泛素连接酶 cIAP1 和 cIAP2。cIAP1/2 蛋白促进自身泛素化以及其他下游信号蛋白的泛素化。这些 cIAP 生成的多泛素化 (polyUb) 链用作 LUBAC 以及 TAK/TAB 和 NEMO/IKK 复合物的招募平台，并线性泛素化 NEMO，促进 IKK 复合物的招募和活化。

IKK 复合物的活化导致 NF-κB 抑制剂蛋白 IκBα 的磷酸化，最终导致其蛋白酶体降解，并使 NF-κB 二聚体，如 p50-RelA (p65) 释放并易位至细胞核驱动靶基因的转录。

在许多情况下，NF-κB 二聚体激活靶基因需要其他转录因子的协助，包括 STAT、AP1 家族成员，p53，NRF2，IRFs 等。

图 3. TNFR1 介导的 NF-kB 激活[9]

■ 非经典 NF-κB 激活

受到特定 TNF 受体家族成员的刺激 (包括：LTβR，CD40，CD27，CD30，BAFF-R，RANK 等)，这些成员通过募集 TRAF2 和 TRAF3 发出信号。

非经典途径中的上游激酶是 NF-κB 诱导激酶 (NIK)。如前面的图 2，pIKKα 对 p100 的磷酸化至关重要，导致蛋白体加工成 p52，产生激活的 p52/RelB 复合物，它能够转移到细胞核并诱导下游基因表达。

图 4. 肿瘤中 NF-κB 信号通路与肿瘤微环境 (TME) 之间的相互作用[14]

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100 页MAPK信号通路详解

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)，一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。丝裂原，顾名思义，最早发现该激酶参与细胞有丝分裂。所有的真核细胞都能表达MAPK，从酵母到人类都高度保守。

PI3K/AKT信号通路

PI3K 具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。

RTK信号通路

RTKs(Receptor tyrosine kinases，RTKs)，受体酪氨酸激酶，是最大的一类酶联受体，它既是受体，又是激酶。

TGF-β超家族信号通路

TGF-β，转化生长因子，也是一个超家族的生长因子，TGF-B只是其中的一种。

Wnt信号通路

Wnt信号由跨膜受体FZD接收，随后通过下游蛋白激酶的磷酸化作用影响β-Catenin 的降解。Wnt 激活的时候， β-Catenin 的降解活性受到抑制，胞浆中稳定积累的β-Catenin进入细胞核后结合 TCF/LEF 转录因子家族，启动下游靶基因的转录。

NF-κB信号通路

相对于RTK相关信号通路，NF-KB信号通路的功能也更加特化一些，与TGF-β和Wnt信号相比高度集中于炎症反应。

Notch信号通路

通过膜蛋白作为配体和受体，介导两个细胞相互靠近接触之后的活化效应。Notch 与配体结合，经过 ADAM 剪切释放胞外段与配体一同降解，经 y-secretase 剪切释放胞内段传导信号 Notch 胞内段进入细胞质传导信号。

Hippo信号通路

没有明确的配体和受体，不是通过配体受体结合作为起始信号，机械应力大，细胞极性大，细胞连接多，能量消耗，细胞密度，细胞生长的改变均可激活该通路中的激酶。

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