靶向蛋白降解剂：靶向蛋白降解技术突破

靶向蛋白降解剂：靶向蛋白降解技术突破不同于传统小分子靶向药物，PROTAC分子短暂附着后即可触发靶蛋白泛素化反应，进而通过人体自带的蛋白处理系统（泛素-蛋白酶体系统）降解致病蛋白。由于可以降解近80%人体细胞内蛋白质，PROTAC技术路径相较于其他蛋白降解技术拥有更为广泛的应用前景，尤其是在肿瘤治疗领域。其中，PROTAC是一种基于泛素-蛋白酶系统而发展的一种蛋白降解新技术，其重要组成部分E3连接酶配体被发现是这一技术路径最为重要的突破，标志着改善PROTAC分子成药性成为可能。在2015年第二个E3连接酶——HVL被发现后，全球PROTAC研究项目激增，成为目前发展最快的蛋白降解技术路径之一。传统小分子或抗体药物主要通过长期占据靶向蛋白质活性位点，实现特定蛋白功能的阻断，抑制致病细胞生长复制达到治疗效果。然而由于蛋白结构存在局限性，目前20000种人类蛋白质中，80%以上具有“不可成药性”，剩余可靶向蛋白质中也存在易产生耐

打破蛋白靶点“不可成药”限制，靶向蛋白降解技术为一些“无药可治”的疾病带来全新潜力治疗手段，其中PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）路径已取得重大突破，是目前发展最快、优势最为突出蛋白降解技术路径。

2021年以来，全球PROTAC药物产业化步伐持续加快，国内也有7款自研药物进入临床试验阶段。业内人士认为，未来在全球肿瘤治疗及其他重大疾病治疗领域，PROTAC将逐渐占有一席之地，有望成长为下一个PD-1，拥有千亿美元市场前景。

青侨阳光基金经理林伟接受第一财经采访时则称，药物都是跨界混战，就看谁的有效性强，尚不确定PROTAC是否有绝对优势。他介绍，PROTAC被看重主要是变革了小分子化药的成药方式，原来化药的设计都是“堵枪口”，而PROTAC原则上说是“抱住枪，然后扔进回收熔炉”，理论上所有蛋白都可以用这个办法降解掉。

打破“不可成药”限制，靶向蛋白降解技术获突破

传统小分子或抗体药物主要通过长期占据靶向蛋白质活性位点，实现特定蛋白功能的阻断，抑制致病细胞生长复制达到治疗效果。然而由于蛋白结构存在局限性，目前20000种人类蛋白质中，80%以上具有“不可成药性”，剩余可靶向蛋白质中也存在易产生耐药性突变等问题，这成为限制小分子靶向药物进一步发展的主要瓶颈。

在新技术和新思路推动下，针对“不可成药”蛋白靶点的新药研发近年来取得了一系列进展。其中，基于蛋白降解功能研发新型小分子药物成为一个重要方向。

靶向蛋白降解的历史可以追溯到1992年，目前已有PROTAC、分子胶、LYTAC、AUTAC、ATTEC等多种蛋白降解技术技术陆续出现。

其中，PROTAC是一种基于泛素-蛋白酶系统而发展的一种蛋白降解新技术，其重要组成部分E3连接酶配体被发现是这一技术路径最为重要的突破，标志着改善PROTAC分子成药性成为可能。在2015年第二个E3连接酶——HVL被发现后，全球PROTAC研究项目激增，成为目前发展最快的蛋白降解技术路径之一。

不同于传统小分子靶向药物，PROTAC分子短暂附着后即可触发靶蛋白泛素化反应，进而通过人体自带的蛋白处理系统（泛素-蛋白酶体系统）降解致病蛋白。由于可以降解近80%人体细胞内蛋白质，PROTAC技术路径相较于其他蛋白降解技术拥有更为广泛的应用前景，尤其是在肿瘤治疗领域。

例如，通过对BET蛋白进行降解，可以抑制肿瘤细胞生长，通过对FAK(PTK2)蛋白进行降解，可以抑制肿瘤细胞的扩散。此外，通过降解突变型融合蛋白，还能够有效改善靶蛋白突变引起的耐药性问题。

海创药业（688302.SH）董秘办相关人士对第一财经表示，PROTAC技术预计能为更多未满足的临床需求、“无药可治”的疾病提供全新治疗手段，有望在全球肿瘤治疗市场中逐步占据可观市场份额，并在病毒感染、神经退行性疾病等治疗领域展现优势。作为国内最早探索PROTAC相关领域的企业之一，该公司认为PROTAC药物有望成为PD-1一样的重磅疗法。

据悉，目前PROTAC药物研发覆盖较多的是ER（雌激素受体）、AR（雄激素受体）、BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶）等成熟药物靶点，适应症分别为前列腺癌、乳腺癌和血液瘤。综合弗若斯特沙利文等机构统计，到2024、2025年，乳腺癌、前列腺癌药物市场规模分别有望达到475亿美元和233亿美元，BTK药物市场有望达到219亿美元，仅这三个适应症就拥有近千亿美元市场空间。

巨头加码，PROTAC路径进展最快

靶向蛋白降解技术受到关注以来，一批专注于开发蛋白降解剂的Biotech公司如Nurix Therapeutics、Arvinas、KymeraTherapeutics等相继成立，推动多款蛋白降解剂进入临床研究并获得初步积极数据。同时，罗氏、辉瑞等制药巨头也开始在该领域持续加码。

截至2022年7月，全球尚未有蛋白降解药物获批上市，在研药物中PROTAC路径进展最快，共17款PROTAC药物进入临床，173款药物处于临床前阶段。其中，中国有7款药物进入I期临床。

据悉，目前PROTAC药物研发主要覆盖的三大靶点中，AR在前列腺癌发生、发展中发挥重要作用，是已被临床证明的靶点，但在治疗过程中会产生多种突变而导致耐药。科学界曾尝试多种手段降解AR蛋白，此前均未成功。PROTAC技术为直接降解AR及其剪切突变体提供了巨大可能。

PROTAC领域领先厂商Arvinas即是“主攻”AR，其开发的ARV-110是全球首款进入临床试验的PROTAC药物。2022年2月，Arvinas宣布该药物在临床试验中持续显示抗肿瘤活性和患者获益证据，并计划在年内启动关键临床试验。

国内厂商中，开拓药业(09939.HK)、海创药业等也均在布局AR靶点。海创药业产品管线覆盖AR及AR-sv，包括AR信号通路（AR上游、AR本身、野生型AR及AR突变体）。

国内PROTAC化合物陆续进入临床

目前整体来看，海外PROTAC药物研发进度靠前。不过随着国内资本对PROTAC技术关注度提升，该领域已陆续取得诸多前沿进展，开拓药业、海思科（002563.SZ）、海创药业等药企的PROTAC化合物已陆续进入临床阶段。

其中，海创药业目前已申请PROTAC技术相关全球发明专利近30项。公司自主研发的口服PROTAC药物HP518是中国首个进入临床阶段的口服AR PROTAC在研药物，已在澳大利亚的I期临床实验中完成首例患者给药。

该公司对第一财经表示，目前PROTAC管线中除HP518之外，还有靶向AR-sv的HC-X029等产品，HC-X029能同时降解全长AR和AR剪切突变体包括AR-v7，预期具有解决目前临床药物耐药问题的潜力；同时，公司还将向其他癌种拓展管线布局。

海思科拥有超过20个PROTAC项目，布局的靶点有BTK、IRAK4、BRD4、AR3等。其中以BTK为靶点的HSK29116进展最快，已于2021年4月启动临床，成为该公司Protac研发平台首个进入临床的产品。东吴证券表示，与已上市BTK抑制剂相比，HSK29116有望在靶点选择性和BTK耐药突变等方面取得突破，为B细胞恶性肿瘤患者带来新的选择。据悉该公司计划在2022年完成2个PROTAC项目的IND申报。

值得注意的是，虽然业界预计PROTAC产业即将进入“收获期”，但海创药业认为，当前PROTAC药物研发及大规模商业化依然存在三大挑战：口服生物利用度及制剂开发、临床验证药效以及可以接受的副作用。据悉，绝大多数PROTAC分子口服生物利用度较低，使得口服制剂的研发极具挑战性。

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