专注于肿瘤早筛检测产业链，肿瘤早筛行业深度报告
专注于肿瘤早筛检测产业链，肿瘤早筛行业深度报告参考目前 CSCO 各癌症诊疗指南中对筛查与诊断的专家推荐，截至 2020 年相关指 南中仅有少数癌种的筛查获得专家 I 级推荐，包括针对肺癌的低剂量螺旋 CT、针对原 发性肝癌的 AFP 肝脏超声、针对结直肠癌的高危因素问卷 FIT 等，同时筛查人群主要 限定在一定年龄以上或具有高危因素的人群。癌症的诊断则需要通过介入手段的病理检 查，包括穿刺、内窥镜等，患者依从性较差。癌症的早期筛查能有效提高患者生存率与患病率。以结直肠癌为例，根据《2020 年 中国结直肠癌筛查与早诊早治指南》，结直肠癌的发生发展大多遵循“腺瘤-癌”序列，从 癌前病变进展到癌一般需要 5-10 年时间，为疾病的早期诊断和临床干预提供了宝贵时 间窗口。此外结直肠癌的预后与诊断分期紧密相关，I 期结直肠癌的 5 年相对生存率超 90%，而发生远期转移的 IV 期结直肠癌 5 年相对生存率在 15%以下。大量的研究和实 践
（报告出品方/作者：东吴证券，朱国广、周新明）
核心观点：高性能癌症早筛产品具有较高临床和社会价值，是政策鼓励的方向。中 国 2020 年癌症新发与死亡病例分别为 456.9/300.3 万例，均为全球首位， 同时癌症病人五年生存率仅为 40.5%(2015 年)。早筛可有效降低肿瘤发 病率与死亡率，以结直肠癌为例，早期腺瘤 5 年生存率接近 100%，IV 期仅有 10.8%，而美国通过筛查 10 年间将结直肠癌发病率降低约 30%。 国家“健康中国行动”癌症防治实施方案明确至 2022 与 2030 年，我国 癌症总体 5 年生存率应不低于 43.3%与 46.6%。以灵敏度、特异性、PPV、 NPV 等指标评价早筛产品临床价值，通过卫生经济学评判早筛产品社 会效益，高性能的早筛产品配合患者依存性提高，政策鼓励下大有可为。
潜在市场空间超千亿，单癌与泛癌赛道宽阔带动时代革命。癌症早筛产 品需求强，适用人群基数庞大。以结直肠癌为例，中国抗癌协会建议 40- 70 岁人口定期接受结直肠癌筛查，其中高风险人群达 1.2 亿人。根据我 们测算，Fit-DNA 等分子诊断筛查 2030 年对应市场规模有望达 115 亿 元，成为主要早筛方法。其他癌种包括肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、宫 颈癌等筛查同样临床意义明确，渗透率有望不断提升，对应 2030 年市 场规模多在百亿元以上。泛癌筛查直接面向健康 无症状人群，至 2030 年中国基于 NGS 的泛癌筛查市场规模有望达 289 亿美元，尤其在测序成本降低后其可及性大大提升。中国早筛市场潜在 市场规模超千亿，早筛企业有望深刻改变癌症诊疗格局，带来时代革命。
早筛行业壁垒高，技术平台、临床试验投入、IVD 报证的合规性和商业 化共同构筑护城河。ctDNA 的富集、测序以及遗传信息解读技术不断突 破，甲基化和多组学 大数据的方法学代表了未来研发方向；大规模、 多中心、前瞻性的临床试验则是早筛产品获证的必要不充分条件；商业 化方面，IVD 产品模式与 LDT 服务模式并行，后者以其低成本在监管 放松的背景下有望成为众多创新性早筛产品落地的途径，前者则受益合 规性、更广的目标人群和更宽的商业模式选择成为长期早筛产品做大规 模的唯一路径。鉴于此，我们认为早筛行业长期有望再现 NIPT 寡头垄 断或伴随诊断细分龙头竞争的格局，先发与龙头企业优势显著。
黄金赛道风口已近，单癌商业化开启，泛癌尚在验证。参考 Exact Sciences 与 Grail，前者结直肠癌筛查产品 Cologuard 2020 年实现销售收入 8.2 亿 美元，为全球最成功商业化早筛产品，放量主要受益于优异产品性能（灵 敏度 92.3%，特异性 86.6%）及对支付方（医保）、医生（临床指南、药 企合作）和患者依从性（广告、远程诊疗）问题的解决；Grail 则背靠 illumina，靶向甲基化检测及多组学、算法模型技术突出，临床试验矩阵 全面、严谨。因此，我们看好具有技术实力和商业化前景的早筛企业。
1. 早筛是提高癌症患者生存率的重要手段，优秀产品需求大根据世界卫生组织癌症研究机构（IARC）发布的 2020 年世界癌症报告（World Cancer Report），2020 年全球新发癌症病例 1929 万例，死亡病例 996 万例，其中中国癌症新发 病例 456.9 万例，死亡病例 300.3 万例，分别占全球新发与死亡病例的 23.7%与 30.2%。 中国已成为全球癌症新发和死亡第一“大国”。
将 IARC 数据与国家癌症中心历史数据相比，尽管统计口径可能存在差异，但依然 能发现我国癌症患病人数与死亡人数的上升趋势：2020 年较 2015 年，我国新发与死亡 病例也分别提升了 16.3%与 28.4%，癌症已成为危害我国居民健康的最主要疾病之一。 分癌种看，根据 IARC，2020 年我国癌症新发病例中肺癌（17.9%）占比最高，其次为结 直肠癌（12.2%）、胃癌（10.5%）、乳腺癌（9.1%）、肝癌（9%）和膀胱癌（7.1%）。死亡 率方面，肺癌依旧是死亡病例数占比（23.8%）最高的癌种，其次分别为肝癌（13%）、 胃癌（12.4%）、膀胱癌（10%）和结直肠癌（9.5%）。
癌症的早期筛查能有效提高患者生存率与患病率。以结直肠癌为例，根据《2020 年 中国结直肠癌筛查与早诊早治指南》，结直肠癌的发生发展大多遵循“腺瘤-癌”序列，从 癌前病变进展到癌一般需要 5-10 年时间，为疾病的早期诊断和临床干预提供了宝贵时 间窗口。此外结直肠癌的预后与诊断分期紧密相关，I 期结直肠癌的 5 年相对生存率超 90%，而发生远期转移的 IV 期结直肠癌 5 年相对生存率在 15%以下。大量的研究和实 践已经表明结直肠癌筛查和早诊早治可以有效降低结直肠癌的发病率与死亡率，如 美国自 1980 年左右接受肠镜筛查的人口逐渐增加，起初受筛查影响更多病人被发 现，结直肠癌发病率有所提高，但之后美国结直肠癌发病率与死亡率显著下降。对 于其他癌种，早期筛查与诊断同样有利于即早干预治疗，提升患者生存率。
参考目前 CSCO 各癌症诊疗指南中对筛查与诊断的专家推荐，截至 2020 年相关指 南中仅有少数癌种的筛查获得专家 I 级推荐，包括针对肺癌的低剂量螺旋 CT、针对原 发性肝癌的 AFP 肝脏超声、针对结直肠癌的高危因素问卷 FIT 等，同时筛查人群主要 限定在一定年龄以上或具有高危因素的人群。癌症的诊断则需要通过介入手段的病理检 查，包括穿刺、内窥镜等，患者依从性较差。
除 CSCO 诊疗指南推荐的筛查方法外，目前进入筛查指南的癌种还包括乳腺 X 线 （钼靶法）筛查乳腺癌获得中国抗癌协会 A 级推荐，以及 HPV 检测筛查宫颈癌进入《中 国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识》。而在诺辉健康的结直肠癌早筛产品“常 卫清”获得 NMPA 的早筛 IVD 注册证后，也进入了 2020 年版《中国结直肠癌筛查与早 诊早治指南》，获得国家癌症中心专家组的“弱推荐”。
1.1. 明确标准，判断癌症早筛产品性能的主要指标
评判癌症筛查/诊断产品的性能需要考虑目标肿瘤、试验设计方法、检测时点等因素。 一般来说不同瘤种的筛查难度不一，而同一瘤种越接近中晚期越容易被发现，如精密科 学的cologuard对结直肠癌灵敏度可达90%以上，但是对进展期腺瘤的灵敏度仅为42%。
因此不同瘤种，或是同一瘤种不同分期的检测横向比较意义不大。诊断产品的“准确率” 是综合指标，通过与金标准的比较，评判标准可分为检测敏感度、特异性、PPV、NPV 等指标。
具体来说，用检验结果判读列联表来表示上述指标：1）灵敏度=真阳性/（真阳性 假阴性），即在金标准判断为阳性的人群中，检测出阳性的比率。2）特异性=真阴性/（真 阴性 假阳性），即在金标准判断为阴性的人群中，检测出阴性的比率。3）PPV=真阳性 /（真阳性 假阳性），即该产品判断为阳性的人群中，真阳性患者的比率。4）NPV=真阴 性/（真阴性 假阴性），即该产品判断为阴性的人群中，真阴性患者的比率。
对早筛产品而言，假阴性与漏检是不可忍受的，会导致产品 信任度的崩塌，而假阳性与误诊率会导致过度诊疗并引起用户不必要的紧张。因此早筛 产品主要关注灵敏度与 NPV 值（阴性预测值）。
同样需要注意的是产品性能主要由灵敏度与特异性决定，NPV 与 PPV 更具实际意 义但依赖于受试人群，即当产品灵敏度与特异性固定，人群患病率增加，PPV 随之增加， 而 NPV 则随患病率增加而降低。假设某种癌症患病率 1/4000，产品灵敏度 100%，特异 性 99%，则 PPV 仅有 2%，若特异性提高至 99.9%，则 PPV 也只有 20%。对于大多数癌 症，大众发病率在千分之一到万分之一的数量级（患病率可能略高），因此一方面早筛 的临床应用对产品性能要求极高，另一方面对完全健康的人群筛查会造成极为庞大的假 阳性人群，高风险人群才是肿瘤早筛的对象。
理想的早筛产品拥有高灵敏度与高特异性，此时健康人群与患者人群在该检验原理 下的分布应当不重叠，选用合适的诊断标准可将两者完美区分。然而目前绝大部分的肿 瘤筛查原理无法区分患者与健康人群，此时同一检验原理下通过不同统计学方法选定 cut-off 值能够实现不同的产品灵敏度与特异性，但两项指标不能同时提高。一种综合衡 量方法是以“1-特异性”为横轴，“灵敏度”为纵轴，不同 cut-off 值构成 ROC 曲线（接受者 操作特性曲线），使用 ROC 曲线下与横轴构成的面积大小（区间 0.5-1）衡量检测方法性 能。因此，对同一种检测原理，通过优化算法可实现统计学上的最优，但同时改进检验 灵敏度与特异性则只能通过改进检测原理，技术进步成为推动早筛产品优化的唯一途径。
1.2. 卫生经济学角度出发，早筛产品的临床价值决定合规性
筛查产品必须满足临床需求，有后续介入手段，同时具备一定的卫生经济学价值， 才有可能获得监管部门批准。增量成本收益比（ICER）常被用来表征成本与效果的综合 评估结果，即成本差值/效果差值（通常采用质量调整生命年（QALYs）为指标），通过 比较 ICER 与阈值的大小，评判筛查是否应当大规模推进。发达国家 ICER 一般不高于 5 万美元，而对于没有明确规定意愿支付值的国家，根据 WHO 的推荐，采用当年人均 GDP 的 3 倍作为阈值。因此，并非所有癌症的筛查都是符合社会经济效益的。
以甲状腺癌筛查为例，甲状腺乳头状瘤是一种非常常见的肿瘤，约占甲状腺癌的 85%，同时恶性度也最低，通过简单的超声检查即可达到 85%以上的诊断准确率，因此 常规体检即可检出。1999 年，韩国政府启动了一项全国癌症和其他常见疾病筛查计划， 免费为乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胃癌和肝癌提供筛查，或为收入高于平均水平的人提 供少量共付额的筛查。虽然甲状腺癌筛查不包括在该计划中，但经常提供超声检查作为 30 至 50 美元的廉价附加服务。此后，韩国的甲状腺癌发病率急剧上升，2011 年达到近 70 例/十万人，是提供筛查服务前 1993 年的 15 倍，同时数据显示韩国国内 16 个行政区 的甲状腺癌发病率与筛查普及率有强相关性。然而，韩国接受甲状腺切除手术的患者的 数量大幅上升（在样本中心，接受直径小于 1 厘米肿瘤手术的患者比例从 1995 年的 14% 增加到 2005 年的 56%），甲状腺癌死亡率 20 年却来没有明显变化。显然，韩国的甲状 腺癌的早期筛查卫生经济学意义较低，造成过度诊断。
从过往对各癌种的卫生经济学评价发表文章看，2010-2015 年间，中国结直肠癌、 肺癌和胃癌是发表在 PubMed 上文章数量最高的三个癌种，2016-2020 年间则为肺癌、 结直肠癌和乳腺癌，2020 年发表文章数量的前三名是结直肠癌、肺癌和肝癌，一定程度 上代表了学术界对各癌种早筛卫生经济学前景的判断。而根据发表在中华预防医学杂志 的文献《中国人群优先筛查癌种分析：基于卫生经济学证据的系统评价》统计，2009 年 1 月 1 日至 2018 年 12 月 31 日在 Pubmed 等数据库中收录的结直肠癌、乳腺癌、肝癌、 肺癌、食管癌和胃癌等 6 种常见癌症的筛查经济性分析表明，按目前筛查方法，以每挽 救一个生命年的成本计算，食管癌（-0.015）、结直肠癌（0.297）和胃癌（0.356）筛查最 具经济性，而以每获得一个质量调整生命年计算，胃癌（0.495）、食管癌（0.960）和乳 腺癌（2.056）最具经济性。
除产品性能与筛查的经济性外，我们认为还应考虑患者依从性，上述三个指标共同 构成一款早筛产品的成功因素。若不具备高检测性能，则早筛产品不具备临床价值，难 以获证并大规模商业化；若不具备筛查经济性则产品很难取得医保覆盖，大规模筛查可 能造成过度诊疗；若不具备患者依从性则产品推广困难，且难以在消费端发力。
1.3. 政策支持，癌症生存率提高是硬要求，筛查行业前景明朗
政策方面，为提高中国居民癌症生存率，肿瘤筛查行业的发展一直是政策鼓励的对 象。根据国家“健康中国行动”癌症防治实施方案，到 2022 年和 2030 年，中国总体癌 症 5 年生存率应分别不低于 43.3%和 46.6%（根据国家癌症中心数据，2015 年我国癌症 整体 5 年生存率 40.5%）；癌症防治核心知识知晓率分别不低于 70%和 80%；高发地区 重点癌种早诊率需达到 55%及以上并持续提高，且基本实现癌症高危人群定期参加防癌 体检。与此同时，各地方政府组织的癌症筛查活动也在加紧进行。如针对宫颈癌和乳腺 癌的两癌筛查活动在北京、苏州等地卫生部门组织下持续推进，居民可免费报名或通过 医保卡结算相关费用。肿瘤早筛行业在政策支持下前景明朗，尤其在部分地区高危人群 中进行癌症筛查刻不容缓。
2. 肿瘤早筛空间广阔，绘制千亿市场蓝图中国肿瘤早筛行业潜在市场空间广阔，而未来市场规模的提升将依赖市场需求的扩 大、渗透率的提升和早筛产品商业化的推进。我们认为政策支持、居民健康意识提升、 筛查人群扩大、企业不断创新技术进步、早筛逐渐获得临床端认可将形成有效的正循环， 共同驱动肿瘤早筛市场规模做大，为我们描绘千亿早筛市场蓝图。
2.1. 单癌：关注高筛查潜力癌种
从临床医生和病人角度看，满足筛查条件的癌症应当符合三个条件：对该癌症的筛 查有明确的临床指导意义、筛查方法简便依从性高、后续有相应的介入手段。而如果从 企业角度看，该癌症的筛查产品应当具有一定数量的适用患者人群，即该癌症发病率较 高且高风险人群庞大。我们认为满足上述条件的癌种至少包含结直肠癌、肝癌、胃癌、 肺癌、乳腺癌和宫颈癌，上述单癌筛查市场至 2030 年均具有百亿以上规模的潜力。
2.1.1. 结直肠癌：当前唯一早筛 IVD 证获批癌种，商业化进程领先
结直肠癌是中国发病数排名前三的癌种。其发病例数由 2015 年的 38.8 万例增加至 2019 年的 44 万例，同时城市地区发病率为 37.16 例/十万人，是 农村地区的 1.5 倍。据 Frost & Sullivan 估计，2030 年中国结直肠癌发病人数将上升至 59.9 万例。同时，结直肠癌是中国第五大癌症死因，2019 年死亡例数达 21.2 万。
尽管结直肠癌具有较高死亡率，但由于进展速度缓慢，且具有明确的癌前病变阶段， 为有效的筛查和干预提供了宝贵的窗口期。当前，结直肠癌的筛查手段主要包括肠镜、 粪便隐血检测（FOBT/FIT）及联合基因检测的 FIT-DNA 法。其中 FIT-DNA 法筛查结直 肠癌由诺辉健康于 2020 年 11 月拿下国内“癌症筛查 IVD 第一证”，也是目前国内唯一获 证的早筛 IVD 产品。FIT-DNA 法较粪便隐血检测性能更佳，同时无需肠道准备，可居 家检测，患者依从性大大提高。但相较肠镜与粪便隐血检测，FIT-DNA 法价格较高（诺 辉健康的常卫清终端价约 2000 元，而肠镜 200 元左右，无痛肠镜 1000 元左右，便隐血 检测价格低于百元）。
中国抗癌协会建议年龄介于 40-70 岁的人群接受定期结直肠癌筛查，根据 Frost & Sullivan，处于这一年龄阶段的人口数量由 2015 年的 5.92 亿人增加至 2019 年的 6.33 亿 人，而随着人口老龄化的进行，预计 2030 年适用于结直肠癌筛查的人口将攀升至 7.58 亿人。同时，中国抗癌协会定义结直肠癌高危人群为有以下至少两项相关症状的人群： （1）具有 FOBT 阳性结果史；（2）有家族性结直肠癌史；（3）慢性腹泻、便秘、黏性粪 便、慢性阑尾炎/胆囊疾病、慢性心理应激等疾病史。中国结直肠癌高危人群由 2015 年 的 1.08 亿人增加至 2019 年的 1.20 亿人，同时根据 Frost & Sullivan 预计这一数字 2030 年将攀升至 1.62 亿人。
渗透率方面，由于认知不足、部分地区缺少麻醉师导致无痛肠镜检查的能力不足以及普通肠镜的低依从性，中国结直肠癌筛查（包含肠镜、FIT、FOBT 以及 FIT-DNA 法） 的渗透率较低，由 2015 年的 13.5%增长至 2019 年的16.4%，远低于美国 2019 年的 60.1%。 随着公众癌症筛查意识的提高以及常卫清等早筛产品的上市逐步提升结直肠癌筛查的 依从性，Frost & Sullivan 预计结直肠筛查的渗透率将于 2030 年提升至 39.8%。
根据 Frost & Sullivan 预测，筛查人口增长与渗透率提升的背景下，结直肠癌筛查市 场规模（以出厂口径计算）2030 年有望达到 198 亿元。我们假设 FIT-DNA 等分子诊断 产品在筛查人口中的渗透率提升，并假设其出厂价逐年降低，但由于分子诊断产品的高 技术含量及相应市场推广政策，出厂价在 2030 年仍有望维持在 600 元的高水平。同时 假设应用分子诊断方法筛查的人口数量增长率，则分子诊断法结直肠癌早筛市场 2030 年的市场规模有望达到 115 亿元，占全部结直肠癌筛查市场规模的 57.9%，商业化推进 快速发展。
2.1.2. 肝癌：进展相对迅速，液体活检大有可为
肝癌是中国发病数排名前五、死亡率排名第二的癌症（仅次于肺癌）。根据 IARC 数 据，2020 年中国肝癌发病数共 41.0 万例，死亡 39.1 万例。肝癌早期没有明显症状，发 现时往往已是晚期，根据 Frost & Sullivan，早期肝癌患者五年生存率可达 45%，而晚期 肝癌患者五年生存率仅为 8.7%。因此肝癌早筛具有较高临床意义，潜在市场空间较大。 根据卫健委《原发性肝癌诊疗规范（2019 版）》，肝癌主要包含原发性肝癌（HCC）、肝 内胆管癌（ICC）和 HCC-ICC 混合型三种病理学类型，三者在发病机制、生物学行为、 组织形态、治疗方法和预后等方面差异较大。由于其中 HCC 占全部肝癌患者的 85%- 90%，因此我们所讨论“肝癌”主要指 HCC。
根据诊疗规范，我国肝癌高危人群包括具有乙肝病毒（HBV）和/或丙肝病毒（HCV） 感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、长期食用被黄曲霉毒素污染的食物、各种其他 原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史的人群，尤其是年龄大于 40 岁的男性风险更大。 该规范建议借助肝脏超声和血清甲胎蛋白（AFP）进行肝癌早期筛查，建议高危人群至 少每隔 6 个月进行 1 次检查。
肝脏是人体内重要的具有代谢功能的器官，血液供应非常丰富，因此肝癌 ctDNA 在血液中含量相对较高，液体活检在肝癌中应用前景广阔。根据2016年Cell & Bioscience 杂志发表的综述文献《Circulating tumor DNA in hepatocellular carcinoma: trends and challenges》，基于 ctDNA 以 RASSF1A、GSTP1、p15 启动子等基因甲基化、D8S258 和D8S246 基因微卫星改变、以及 Ser-249 p53 基因突变等为标志物的液体活检方法在肝癌 诊疗全程中具有较高临床价值，逐渐为临床医生接受。且检测 ctDNA 在早期肝癌中能 够先于影像学发现病变，在早筛领域发展潜力较大。
肝癌早筛市场规模的测算我们借鉴泛生子招股书，据 Frost & Sullivan 估计中国肝癌 市场潜在终端市场空间 2023 年将高达 72 亿美元。这一估计的核心假设包括：1）根据 CSCO 诊疗指南定义的肝癌高风险人群 2023 年预计将有 1.196 亿人；（2）假设肝癌筛查 产品的检测价格维持 200 美元/测试；（3）假设收入超 2 万美元/年的家庭占全部高风险 人群家庭的比为 30%，以这一比率为渗透率计算出的肝癌筛查市场空间额将有 71.76 亿 美元。由于肝癌进展较快，卫健委《原发性肝癌诊疗规范（2019 版）》，建议高危人群至 少每 6 个月进行一次筛查，因此筛查肝癌频率相对其他癌种更高。参考 Frost & Sullivan 的市场空间测算，考虑真实渗透率、企业出厂价以及肝癌筛查适用人口的增长（假设 2030 年较 2023 年增长 10%），我们假设肝癌筛查市场至 2030 年的远期渗透率为 40%，同时 假设 200 美元检测费用下企业出厂价为终端价的 50%，则中国肝癌筛查市场规模（以出 厂价计）2030 年有望达到 15.79 亿美元，对应 102.6 亿元人民币。
2.1.3. 胃癌：幽门螺旋杆菌检测是当前重要筛查手段
胃癌是中国发病数及死亡率排名前三的癌症，据 Frost & Sullivan，2019 年中国胃癌 发病例数及死亡数分别为 45.58 万例与 32.78 万例。胃癌的早期发现同样能有效提升患 者生存率。根据 Globocan 及美国癌症协会，癌前病变阶段胃癌患者的 5 年生存率为 100%， 而原位阶段、局部阶段和远端转移阶段的患者 5 年生存率则分别为 78.5%、29%和 4.8%。
目前胃癌的筛查的主要手段为血清学检查、幽门螺旋杆菌（HP）检测以及胃镜。其 中血清学检查主要包括 CEA、CA19-9、CA72-4 等肿瘤标志物，在进展期胃癌中的灵敏 度仅为 20%-30%，在早期胃癌中则低于 10%，临床应用价值有限。胃镜及其活检是胃癌诊断的金标准，但依赖检验设备和内镜医师资源，且检查过程痛苦，患者接受度低，对 早期胃癌的检出率同样不高。因此即使在发达国家如日本，也尚未实现用内镜进行大规 模胃癌筛查。幽门螺旋杆菌（Hp）则已于 1994 年被 WHO 的国际癌症研究机构 IARC 列 为人类胃癌 I 类致癌原，Hp 感染是肠型胃癌（在中国发病率高于弥漫性胃癌，是主要的 胃癌类型）的必要不充分条件，在遗传因素和环境因素的共同作用下导致胃癌的发生。 因此 Hp 感染的检测成为胃癌筛查流程中必要的筛查方法之一。
幽门螺旋杆菌的检测方法主要包括血清测试、C13/C14 呼气法和粪便抗原测试，其 中 C13/C14 法是检测幽门螺旋杆菌的金标准，而粪便抗原测试如果使用 POCT 的胶体金 法，可居家检测且可较快出结果。
中国抗癌协会发布的《中国早期胃癌筛查流程专家共识意见（草案）2017 版》建议 40 岁以上人群定期接受胃癌筛查，2019 年上述人群达到 6.9 亿人，同时根据 Frost & Sullivan 预测 2030 年适用胃癌筛查人群将进一步增加至 8.1 亿人。在渗透率方面，居民 对幽门螺旋杆菌检查的认识不断提高。根据 Frost & Sullivan，中国胃癌高危人群筛查渗 透率由 2015 年的 14.5%提升至 2019 年的 21.6%，且预计 2030 年渗透率将进一步提升至 56.5%。由此，根据 Frost & Sullivan，以胃癌筛查 IVD 产品出厂价口径测算，我国胃癌 早筛市场 2019 年市场规模约为 21 亿元，至 2030 年可增长至 157 亿元，CAGR 达 20.3%。
2.1.4. 肺癌：临床需求极高，未来筛查前景广阔
肺癌是我国死亡率最高的癌种。根据 IARC 数据，2020 年中国肺癌新增病例 81.6 万 人、死亡人数 71.5 万人，死亡数几乎是第二名肝癌（39.1 万人）的两倍。肺癌的高死亡 率除了源于其高发病率外，还在于肺癌易转移，且早期没有特异性症状。早期肺癌的 5 年生存率在 70%以上，而对于晚期肺癌五年生存率低于 10%，早期肺癌可以通过多学科 综合治疗实现较好预后，甚至达到治愈目的，因此对高危人群的肺癌筛查研究一直在进 行。
根据 2020 年 CSCO《非小细胞肺癌诊疗指南》，肺癌高危人群指 55-74 岁，吸烟≥30 包/年，仍在吸烟或戒烟＜15 年（I 类证据）；及年龄≥50 岁，吸烟≥20 包/年，并且至少 具备下列危险因素之一：氡气暴露史、职业暴露史、恶性肿瘤病史、一级亲属肺癌家族 史、慢性阻塞性肺气肿或肺纤维化病史。指南推荐对高危人群进行低剂量螺旋 CT（LDCT） 筛查，不建议通过胸部 X 片进行筛查，利用胸部增强 CT 和 PET/CT 进行肺癌诊断。
据 Frost & Sullivan 估计，2023 年我国由 CSCO 定义的肺癌高 风险人群将达到 9580 万人，对应潜在肺癌潜在筛查市场空间 57 亿美元。考虑到低剂量 螺旋 CT 患者依从性较好，短期内液体活检与分子诊断方法更有可能作为辅助诊断参与 肺癌筛查。但由于肺癌筛查较高的临床需求，我们认为肺癌筛查市场未来将受益技术进 步，逐步扩大规模。
2.1.5. 乳腺癌：患病率高，筛查市场空间较大
乳腺癌是全球发病率最高的癌种，根据 IARC 数据，2020 年全球乳腺癌新增人数达 226 万人，取代肺癌（220 万）成为全球第一大癌症。中国 2020 年乳腺癌发病人数为 41.6 万人，死亡达 11.7 万人，是发病率前三和死亡病例前十的癌种。
乳腺癌的筛查包括双侧乳腺 X 线摄片（钼靶）、超声、乳腺磁共振、空心针穿刺等。 由于乳腺癌的高发性，且根据 CSCO 乳腺癌诊疗指南及药智咨询，20-80 岁不同年龄段 的女性均推荐进行不同方法的乳腺癌筛查。我们参考第六次人口普查的女性年龄结构数 据，和各筛查方法的对应检测价格（参考重庆仁爱医院收费），假设各年龄段女性筛查人 数、渗透率、价格，综合计算得到 2030 年中国乳腺癌早筛潜在终端市场空间达 514.96 亿元。考虑出厂价与终端价折扣，我们估计中国乳腺癌筛查出厂端市场规模远期（2030 年）可达 250 亿元左右。
2.1.6. 宫颈癌：HPV 病毒检测简单有效，受益政府筛查渗透率快速提升
宫颈癌是发病率、死亡率较高的女性恶性肿瘤，其具有长肿瘤发展周期、明确的癌 前病变阶段及沉重的治疗负担等特点。若宫颈癌于早期阶段发现，则能预防或治愈。一 旦子宫颈出现宫颈癌前病变（宫颈上皮内瘤样病变 CIN），如长期存留在子宫颈内，则 可能发展为宫颈癌。根据 Globocan 数据，中国宫颈癌癌前病变阶段、原位阶段、局部阶 段和远端转移阶段的五年生存率分别为 100%、84.6%、40.1%和 12.9%。同时根据 Frost & Sullivan，2019 年中国宫颈癌发病 11.71 万例，死亡 4.89 万例，宫颈癌筛查必要性强。
根据中华预防医学会，建议年龄介于 25-65 岁的女性为宫颈癌筛查人口。该建议筛 查人口已由 2015 年的 4.08 亿人增加至 2019 年的 4.15 亿人，同时根据 Frost & Sullivan， 预计建议筛查人口 2030 年将增加至 4.25 亿人。渗透率方面，宫颈癌受益政府两癌筛查 行动的推进，渗透率不断提高，已由 2015 年的 35.1%提升至 2019 年的 42.1%，且据 Frost & Sullivan 估计 2030 年筛查渗透率将攀升至 78.5%。Frost & Sullivan 由此计算中国宫颈 癌市场 2019 年市场规模约为 19 亿元，至 2030 年可攀升至 133 亿元，CAGR 达 19.3%。
绝大部分宫颈癌的患病由 HPV 感染引起，病因较为明确，因此 HPV 检测可视为 宫颈癌筛查的最有效手段。HPV 是一组包括 100 多种类型的病毒，其中 14 种为高风险 类别并可导致宫颈癌。根据国家疾病预防中心发布的《宫颈癌诊疗规范》，目前中国市场有超 80 项 HPV 测试，包括宫颈基液细胞学测试、宫颈刮片、分子标记测试等，其中宫 颈基液细胞学测试和宫颈刮片是HPV检测的金标准，但由于侵入性和出于隐私的考虑， 依从性有待提高。我们认为，以液体活检和分子诊断方法检测 HPV 病毒可保护用户隐 私，提供更好的用户体验，是未来 HPV 检测的趋势。
2.2. 泛癌：NGS 测序大展身手，未来可及性有望提升
相较于单癌，泛癌早筛需要对多靶点进行测序，以发现基因突变或甲基化位点，此 时 NGS 法较 PCR 有较大优势。主要原因为 NGS 具有通量高且能对未知序列和突变进 行测序的优点。
泛癌筛查针对年龄为 50-75 岁高危人群，2030 年中国上述人 群预计将有 5.22 亿人，假设筛查检测成本 1400 美元，且有能力负担这一检测成本的人 群（年收入 7 万美元以上的家庭所占人口比）占比为 3.9%，则 2030 年中国潜在泛癌筛 查市场规模为 289 亿美元。
我们认为，如果考虑测序成本的持续降低，则泛癌筛查渗透率有望进一步提高。从 历史数据看自 2003 年 4 月人类基因组计划宣布完成以来，基因测序成本以超摩尔定律 的速度飞速降低，尤其在 2005 年 NGS 技术引入后，测序成本呈加速下降趋势。根据 NHGRI 数据，基因组与每 Mb 基因测序成本分别由 2001 年 9 月的 9526 万美元和 5292 美元降低至 2011 年的 10 月的 7743 美元和 0.09 美元，再降低至 2020 年 8 月的 689 美 元和 0.008 美元。目前泛癌早筛的产品成本仍有一大部分在测序，未来若测序成本持续 下降，则基于 NGS 法大 Panel 基因检测的技术有望得到更广泛应用，同时早筛可及性将 大幅提高。由于肿瘤发生机制的复杂性和肿瘤异质性，其调控往往不是单一基因或少数 几个基因决定的，我们认为大 Panel 基因检测为全面高性能的早期泛癌种检测提供更多 可能，将促进泛癌早筛市场的发展。
3. 技术 临床投入 商业化路径构建早筛企业护城河肿瘤早筛是高壁垒行业，尤其对基于液体活检技术的肿瘤早筛产品，在技术平台、 临床试验投入、商业化路径上均存在挑战。然而液体活检技术受益持续技术进步、相对 的无创性及丰富的可检测标志物成为当下最具潜力的早筛技术路径，使得机遇并存。
3.1. 液体活检兴起，技术发展不断突破
液体活检指通过对血液样品等非固体生物组织的采集，检测生物标志物，进而对全 身进行肿瘤分析。目前液体活检针对的生物标志物可以分为三类：1.血液中完整的细胞， 即循环肿瘤细胞（CTC）；2.收集由肿瘤细胞释放的外泌体（EV）；3.分析游离的肿瘤 DNA 或 RNA，如循环肿瘤 DNA（ctDNA）、循环无细胞 RNA（cfRNA）、miRNA 等。单从组 成与可提取信息的丰富程度看，由组织到细胞再到 DNA、RNA，包含的物质与信息越 来越少，但根据 Nature Genetics 所发表文献综述，所有液体活检方法均有应用于肿瘤早 筛的潜力，其中 ctDNA 和外泌体学术研究相对更多。目前 FDA 批准的液体活检产品包 括强生的 CTC 检测系统 CellSearch、用于结直肠癌血液 ctDNA Septin9 基因甲基化检测 产品 Epi proColon 等，而外泌体检测技术发展更晚，2019 年 6 月 Bio-Techne 宣布其针 对前列腺癌的 ExoDx 获 FDA 突破性医疗器械认定，为外泌体检测领域的首次突破。我 们认为相较于组织活检和影像学方法，液体活检相对无创、实时 克服了组织检测异质性 的问题，同时弥补了部分患者无法手术或穿刺又或因肿瘤位置取样困难，难以进行病理 诊断的缺点，一次可检查多种肿瘤的发生，更适合大规模筛查。
从肿瘤发生与转移机制看，肿瘤细胞通过被动分泌（坏死或凋亡）与主动分泌释放 外泌体及 ctDNA、cfRNA 等进入血液，可在超早期探测到肿瘤信号。而 CTC 细胞的形 成主要在肿瘤转移时，肿瘤上皮细胞通过 EMT 效应转化为具有间质表型的细胞，粘附 能力减弱，失去与基底膜的连接并从原发灶肿瘤上脱落从而进入到血液系统。因此 CTC 在早期肿瘤中含量较低，即使在肿瘤转移患者中每百毫升全血中也仅有 1-10 个 CTCs， 富集难度较大。同时由于 ctDNA 甲基化能够追溯肿瘤组织来源等临床价值，我们认为 以 ctDNA 为代表的液体活检技术在肿瘤早筛领域有较大发展潜力。根据 CB Insights 数 据，在液体活检的所有细分应用领域中，肿瘤早筛是增速最快的，预计 2023 年市场规 模达到 3.44 亿美元，复合增速 71.8%。
截止 2018 年底中国已有 157 家企业布局液体活检领域，其中 70%的企业在 ctDNA 领域布局，25%布局 CTC 领域，而其他细分领域企业较少。从 新增企业数量看，2015 年后液体活检领域新增企业数量逐渐减少，行业创业潮逐渐褪去， 竞争格局与行业资源向着拥有技术与资金实力的企业倾斜。
产业链方面，液体活检上游是测序仪器与 IVD 试剂，其中 ctDNA 检测上游 PCR 仪 器多为开放平台，NGS 测序仪则为 illumina、赛默飞、罗氏等少数几家外资垄断，国产 代表性基因测序公司包括华大基因、达安基因等；中游是以鹍远基因、燃石医学等为代 表的检测服务和生信服务供应商，行业标准尚未统一；下游则是医院、体检机构、C 端 客户，大部分市场仍缺乏有效的市场教育。从当前行业发展阶段看，以液体活检进行肿 瘤早筛正处于由起步迈向大规模商业化应用的前夕，在这一过程中行业高壁垒和企业护 城河的构建是决定未来市场竞争格局的关键。
3.1.1. ctDNA 基因突变检测：信号放大是痛点，已知突变检测 PCR 足以胜任
为了追踪肿瘤，需要区别 ctDNA 与正常 cfDNA 的区别，目前主要通过基因突变、 甲基化修饰状态、拷贝数异常，以及核小体站位等作为区分依据。基因突变是造成癌症 的根本原因之一，因此也是最先遭到检测分析锁定的对象。根据 Nature Communications 文献数据，非小细胞肺癌中 EGFR（44.2%）突变，小细胞肺癌的 RB1（63.4%）突变， 结直肠癌中的 APC（44.4％），KRAS（33.8％）和 PIK3CA（11.2％）突变均显示了利用 ctDNA 突变进行肿瘤筛查的潜力，ctDNA 突变也被证明与组织活检检测到的驱动基因 频率有强相关关系。
然而以 ctDNA 突变检测进行肿瘤早筛的主要难度在于灵敏度难以提高。首先血液 中 ctDNA 的丰度较低，10ml 全血平均包含 4ml 血浆，6000GE。根据 Nature Genetics 数 据，以 VAF（变异等位基因频率）识别肿瘤信号检测检测灵敏度极限为 0.01%（即能够 检测 12000 个拷贝中的一个 DNA 片段）。而血液中 ctDNA 的含量与肿瘤大小有关，尽 管可以通过近处取样（如采集粪便检测结直肠癌脱落标志物）增加 ctDNA 浓度，但无技 术突破或有效测序降噪手段的情况下，ctDNA 特有标记将淹没在噪声中，一般情况下（采集血液）对直径 12.5mm（重量 1g）以下的肿瘤难以识别。同时由于 ctDNA 高度碎片化， 半衰期短，且 ctDNA 含量在不同人间差异很大，因此需极好的富集及测序深度才能有 效捕捉基因突变相关的早期癌症信号。
此外，利用 ctDNA 突变进行肿瘤早筛的技术挑战还包括克隆性造血与早期癌症的 定位。根据 Nature Communications 文献对 12377 名患者的 14972 份外周血样本 cfDNA 检测结果，14%的样本检测出克隆性造血（CH）变异，涉及 15 个突变基因（最常见的 是 DNMT3A、TP53 和 TET2），而黑色素瘤、膀胱癌、子宫癌和前列腺癌发生 CH 变异 的频率大于 20%。同时 CH 变异频率随年龄增加而升高，为 ctDNA 突变的识别造成障 碍。
测序方面，对 ctDNA 的测序技术主要包括 PCR 与 NGS 法，BEAMing 法、ARMSPCR 与 Tam-Seq 等则是在 PCR 与 NGS 技术的基础上进行改进。当前对单癌种的检测往 往只需要测定部分靶点的已知基因突变，此时 PCR 由于检测时间短、成本低、灵敏度 高等优点足以胜任。NGS 法的优势主要在于高通量，可对未知序列进行测序，但成本相 对较高，在未来识别未知基因突变上或更具优势。
3.1.2. ctDNA 甲基化测序：最具潜力的液体活检技术路径，商业化值得期待
DNA 的甲基化是一种表观调控修饰，可以在不改变碱基序列的情况下参与调控蛋 白质的合成。这主要是由于 CpG 岛的超甲基化改变了 DNA 区域构象，影响蛋白与 DNA 的相互作用从而影响转录效率，而启动子区域的甲基化会使基因表达沉默。与 ctDNA 特 定位点突变的模式相比，癌症中 ctDNA 的甲基化往往发生在数以千计的 CpG 位点，更 易探测和评估。同时根据张鹍教授（鹍远基因创始人之一）于 2017 年发表在 Nature Genetics 上的研究，甲基化模式可反映特定癌症的表观遗传起源，并被用于揭示未知原 发性癌症的起源组织。因此 ctDNA 甲基化的检测在灵敏度和定位癌症位置两方面均强 于对基因突变的检测。
传统的 DNA 甲基化测序其一是通过甲基化 DNA 结合蛋白（MBD）或甲基化抗体 （MeDIP）进行捕获测序以获得全基因组内 100-1000bp 分辨率的甲基化信号，然而无法 获得单碱基分辨率信号；其二简化基因组甲基化测序（RRBS）利用限制性内切酶富集 CpG 区域可获得部分基因组单碱基分辨率信号；全基因组甲基化测序（WGBS）则利用 亚硫酸氢盐（BS）将非甲基化的 C 转为 U，之后通过简单地测序即可获得甲基化修饰信 号。尽管 WGBS 兼顾了全基因组测序和获取单碱基信号的优点，但 BS 转化属于极端环 境，对 DNA 损伤极高，易出现单双链混合、缺刻、缺口损伤等现象，可造成约 90%的 DNA 模板丢失，因此其建库起始量很高，且有效数据量低（为获得 30X 的测序深度需 高达 230Gb 左右的测序数据量，冗余率过半）。尽管后续通过一系列引物设计、建库优 化等方法可对 WGBS 测序进行优化，但应用于临床仍有较大缺陷。
考虑 ctDNA 甲基化标志物的验证技术手段，目前一方面甲基化检测在靶向捕获技 术进步的推动下在靶向测序平台（PCR 与杂交捕获）已实现较好的商业化，另一方面针 对甲基化的 BS-free 测序技术正逐步实现突破。我们认为甲基化检测的靶标选择、测序 技术等仍是癌症早筛企业的壁垒之一，未来技术突破有望提升测序准确度，更精准识别 甲基化信号。
从当前已商业化基于 DNA 甲基化生物标志物的产品看，部分甲基化靶点如 SEPT9、 MGMT 等已成为明星靶点。如 FDA 批准 Epigenomics 公司的结直肠癌早筛产品 Epi proColon 后，国内 NMPA 随后批准了博尔诚（引进 Epigenomics 专利）、为真生物、透 景生命的 SEPT9 甲基化检测试剂盒，但均为辅助诊断用途。韩国 Genomictree 公司适用 于结直肠癌，检测 SDC2 甲基化的产品 EarlyTect 于 2014 年获 KFDA 批准后，国内康立 明生物、艾德生物的 SDC2 甲基化检测也随后获 NMPA 批准（同样为辅助诊断用途）。 由此可见，当前海外已获批靶点的甲基化检测产品国内较易获证并推动商业化，但单靶 点的甲基化检测产品较难获批早筛用途，而仅作为金标准检查的辅助诊断手段。
3.1.3. 多组学 机器学习：大 Panel、大数据，未来早筛的发展趋势
由于癌症发病机制的复杂性和肿瘤的异质性等特点，单一基因或指标很难检测到早 期肿瘤的发生。多组学研究即探究生物系统中多种物质之间相互作用的方法，包括基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等在肿瘤早筛领域具有较大发 展潜力。随着高通量测序技术的发展，组学研究不断深入，能够同时分析的肿瘤信号分 子越来越全面，有望提升筛查的灵敏度与特异性。
尽管基于血液的液体活检可以囊括更多信息，但其同样包含了众多肿瘤无关的生物 信息（噪声）由炎症或其他疾病产生。通过降噪处理提高信噪比成为多组学方法的主要 挑战，需要生物信息学、统计学、信息科学等多学科技术的交叉对数据进行解读。当前 已有众多肿瘤早筛在研产品应用了多组学和机器学习的方法，如 Grail 利用 NGS 测序 AI 的方法，对大 panel 的基因甲基化信息进行解读。未来，更多生物信息学方法有望 在肿瘤筛查领域大放异彩。
3.2. 大规模前瞻性试验是获取早筛 IVD 产品注册证的必要途径
肿瘤早筛产品的开发基本要经历四个阶段，即实验技术的构建、回顾建模、前瞻验 证和产业落地。其中前瞻验证涉及早筛产品阶段性的临床实施，多中心、大规模的前瞻 性临床研究是十分必要的。在这一过程中每一阶段所涉及的人群队列、资源投入往往也 在逐级增加。一般而言，早筛产品的前瞻性验证临床试验成本较高，为获得统计学意义 入组人数在需在千人到万人，花费 3-5 年以上时间，期间多次随访，需要总计数亿人民 币以上的资金投入。因此，大规模前瞻性临床试验也是早筛产品开发的主要壁垒之一。
我们认为，大规模前瞻性试验在早筛产品开发及注册证获取中是极其关键的。首先， 从循证医学的角度出发，前瞻性研究的证据力度强于回顾性研究。根据医学顶刊 Circulation 杂志上发表文献《Evaluating the Evidence Is There a Hierarchy》，临床试验证 据力度最高的是 RCT（随机对照试验），其次即为前瞻性队列研究。前瞻性队列研究试 验设计针对特定研究领域，发生在临床招募前，因此可跟踪患者详细的基线信息。而回 顾性研究针对已经存在的队列信息，不能保证获取数据的准确度，后续跟踪也较为困难。
在数据结果上，回顾性与前瞻性的验证数据也不具可比性。回顾性研究的验证过程 是基于已有资料和患者数据，因此不可避免地会在建模过程中造成过拟合问题，使得产 品性能较前瞻性研究“虚高”。以 Thrive 公司的 CancerSEEK 为例，2018 年 Science 杂志 刊登了约翰霍普金斯大学等机构研究人员的 CancerSEEK 研究，对 8 种常见癌症（卵巢 癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、食管癌、结直肠癌、肺癌与乳腺癌）进行检测，以循环蛋白 水平和 cfDNA 突变作为标志物，对 1005 例非转移性癌症患者的临床数据显示，分类器 的灵敏度范围在 69%-98%之间，特异性达 99%。此后，CancerSEEK 对 10006 名无癌症 史女性的前瞻性验证研究（DETECT-A）结果发表在 2020 年的 Science 杂志上，然而最 终血检的灵敏度仅有 30.2%，特异性为 95.3%，检出的 26 例患者中 17 例处于未转移状 态（结合 PET-CT 后检测性能可大幅提升）。
参考海外发达国家市场，以目前 FDA 批准的早筛产品为例，只有两款结直肠癌早 筛产品即精密科学的 Cologuard 与 Epigenomics 的 Epi proColon，均经过大规模前瞻性试 验的验证。同时 Cologuard 与 Epigenomics 在产品上市后仍在进行前瞻性的真实世界验 证研究，Cologuard 的 Voyage 真实世界研究更是预计纳入 15 万受试者，将验证人群扩 大到 18 岁以上青壮年。国内唯一获批早筛 IVD 证的则是诺辉健康的常卫清，同样经过 Clear-C 大规模前瞻性临床试验的验证。
在诺辉健康的常卫清的获批早筛第一证后，国家药监局医疗器械技术审评中心 （CMDE）对结直肠癌筛查产品的临床评价要求做出解读，指出：
“按照临床试验设计基本原理，疾病筛查类产品的临床试验应针对预期的筛查人群 进行前瞻性入组，入组方式可以采用序贯入组或其他保证受试者随机性的入组方式，入 组人群应在一定程度上反应适用人群的流行病学规律（如发病率等）和其他特征；试验 设计应采用相关疾病诊断的临床参考标准作为参比方法，评价考核试剂的临床灵敏度、 特异度、阳性/阴性预测值等评价指标。其中特别是临床灵敏度和阴性预测值是疾病早筛 产品非常关注的性能指标，必须达到较高的水平方能作为筛查产品上市。筛查试验入组 的受试者数量应满足统计学要求。”
另外，通过回顾性研究的产品与现行筛查或测试方法对比，若性能优异则可能获批 辅助诊断测试证。然而辅助诊断试剂不能单独使用，目标人群也较早筛产品缩小。我们 认为，辅助诊断产品可以算作广义的筛查类产品，但商业化推广相对受限。长期看，肿 瘤早筛产品的研发终点应以获批筛查测试 IVD 证为目标。
3.3. LDT 与 IVD 模式及应用场景决定不同的商业化路径
肿瘤早筛产品获证与否决定了其商业化路径。在中国，若获得 NMPA 批准的 IVD 证则早筛产品可独立销售，否则早筛产品只能镶嵌进整体的 LDT 服务（Laboratory Developed Test，临床实验室自建项目），医疗机构不能直接使用。有证产品的开发、生 产、销售全过程需接受 NMPA 审核和监管，具有高合规性，结果相对准确可靠且能有效 避免医疗风险，获早筛 IVD 证后的优点还包括：1）商业化的选择更为多样，既可作为 产品也可作为服务提供；2）营销推广受限更小，可开展大规模学术活动提高产品渗透 率；3）客户范围拓宽，可直接进院面向医疗机构销售；4）符合纳入医保的条件。
然而如前所述，大规模前瞻性临床试验是 IVD 保证的必须项，同时其复杂的申报注 册流程使得早筛产品从研发至获证至少需要 3-5 年（诺辉健康由于首家申报，常卫清纳 入 NMPA 绿色审批通道），还存在最终审批不通过的风险，成本大、耗时长。LDT 模式 则可以尽快实现产品的商业化，尤其对于此前拥有一定医院资源的分子诊断公司，LDT 模式可以很快复制此前产品的推广经验实现放量。我们认为在当前癌症早筛产品商业化 刚启动，监管部门审批经验较少且较为谨慎的情况下，LDT 模式更适合早筛企业的初 期产品布局，短期大部分早筛产品仍会以 LDT 模式推广；但长期看，IVD 获证是早筛 企业做大拳头产品规模的唯一途径，早期拿证产品有望依靠医学推广将其他竞品挤出院 内市场，高壁垒下获得优良的竞争格局与较高市占率。
从终端看，早筛产品客户包括医疗机构、体检中心或直接向 C 端消费者提供。对于 IVD 产品模式，其主要进入院内通道由临床医生推广，需要进入检验科采购清单。由于 肿瘤诊疗复杂性和患者心理因素，临床推广可获得医生背书，较易为高风险且具有一定 支付能力的患者群体接受。然而由于院内患者多有症状，且医生不愿承担误诊风险，此 时无论早筛结果为阴或阳，很难绕开金标准的终检（肠镜、病理检验等），早筛产品较 辅助诊断产品的优势主要体现在其合规性。而院外市场，早筛产品可由医生直接开单或 通过体检中心推广，且如果方便自取样可以走药房、商保、2C 渠道。这部分客户群体的 患癌风险较院内市场更低，因此需要早筛产品通过品牌优势的建立加强客户支付意愿以 及后续复检的粘性。从诺辉健康的渠道销售收入构成看（包含噗噗管和其他产品，但常 卫清占比超 50%，具有早筛产品代表性），体检中心单一大客户的销售额不断增加，但 在收入构成中有逐年下降的趋势，由 2018 年的 60.7%下降至 2020 年前三季度的 23%， 显示出早筛产品在商业化推进过程中渠道与商业模式多元化的特征。
总的来说，当前国内的肿瘤早筛商业化路径仍在探索阶段，尚未有企业趟出一条足 够成熟的产品落地道路。然而受益政策鼓励、监管政策逐步规范、以及居民消费水平和 健康意识的逐步提高等因素，早筛产品的商业化前景逐步明朗。尤其是 LDT 监管的逐 渐放开，有助于更多创新早筛产品获取销售收入并应用于真实世界获取数据反馈进而完 成产品迭代优化，充分地鼓励了肿瘤早筛产品创新。2021 年 3 月，最新版《医疗器械监 督管理条例》发布，其中第 53 条提到“对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，符 合条件的医疗机构根据本单位的临床需求，可以自行研制，在执业医师指导下，在本单 位内使用。”这意味着对机构自行研制并应用于临床的无证检测试剂放宽监管，监管思 路逐步向欧美、日本看齐。我们认为未来相关政策将鼓励早筛产品创新检验方法和技术 的应用及发展，并放大其在 ICL 等终端的市场空间，早筛产品的商业化前景值得期待。
4. 早筛行业竞争格局的判断与产品落地节奏跳出癌症早筛放眼整个分子诊断行业，当前较为成功的基因测序应用领域当属 NIPT（无创产前基因检测）与肿瘤伴随诊断。根据国家卫计委数据，2019 年中国新生儿 出生数量为 1465 万人，NIPT 当前渗透率约为 30%-40%，且参考各省市物价局 NIPT 收 费数据（1200-2200）及出厂价折扣，则我们估计当前中国 NIPT 市场规模在 50 亿元左 右。而根据 Visiongain 数据，2019 年我国伴随诊断市场规模约为 3.95 亿美元（约 26 亿 元人民币）。肿瘤早筛面向无症状人群，潜在市场空间较 NIPT 与伴随诊断有数十倍的增 加，那么长期看肿瘤早筛行业的竞争格局如何？我们认为肿瘤早筛行业具有强者恒强的 逻辑，类似 NIPT 领域的寡头垄断格局（华大 贝瑞）或伴随诊断领域的 PCR（艾德）与 NGS（燃石）细分领域龙头鼎立的格局有望再次出现在早筛行业。从当前各企业的研发 及商业化进度看，单癌早筛商业化已逐步开启，泛癌早筛则仍有待验证。
4.1. 肿瘤早筛具有强者恒强逻辑，企业发展与产品上市窗口期非常重要
相较其他分子诊断领域，我们认为肿瘤早筛行业更加具有强者恒强的逻辑，行业率 先出现的龙头将获得显著的长期竞争优势，主要原因包括：
1） 肿瘤早筛行业为差异化竞争，存在较高壁垒。早筛行业不同企业的产品定位、 技术路径、商业化方式均不相同。而对于想通过复制竞争对手技术路径申报类 似产品的企业，除非其有足够的资金、人员、医疗资源方面的支持完成大规模 前瞻性临床试验，且试验结果做到非劣以得到监管部门认可，否则很难再通过 IVD 证的申报。以美国肠癌早筛市场为例，精密科学的 Cologuard 于 2014 年上 市，获得了较为优异的前瞻性临床试验数据。此后 7 年，尽管其标志物和检测 靶点并无专利保护，但并未有类似 FIT-DNA 产品上市与 Cologuard 竞争，高筑 的行业壁垒为潜在进入者设置了一定障碍。
2） 以临床撬动 C 端的早筛产品其品牌价值是企业核心竞争力之一。从临床端医生 的角度看，早筛产品的测序与报告出具虽由企业或医院检验实验室完成，但遗 传信息仍需医生解读，此时若产品是差异化的，则医生在不同产品间选择存在 一定转换成本，性能优异的早筛产品更易形成医生开单的惯性。而从患者角度 看，受医生推荐影响，且按期筛查习惯形成后，也更易信任具有品牌优势的早 筛产品和企业。
3） 先发企业在产品研发与资金方面具备优势。在行业起步期，产品的上市窗口期 异常关键，越早上市的产品越能更好的在真实世界验证性能从而不断迭代改进。 同时早筛企业需要对多癌种甚至多技术路径广泛布局，资金支持必不可少。由 于多数早筛企业仍处于产品研发阶段，同一技术路径下（如 ctDNA 甲基化）未 有技术突破或成功同类产品上市的情况下后发企业的融资愈发困难。
4） 早筛产品大规模铺开后，行业龙头形成成本规模优势。筛查的特性决定未来肿 瘤早筛产品必须大规模推广，而实验室的场地、设备等属于企业固定成本，行 业龙头在做大规模后有望摊薄相关成本费用，获得竞争优势。
4.2. 单癌商业化开启，泛癌仍有待验证
全球进行癌症早筛研究的企业众多，但真正实现商业化并获证的企业数量有限，多 为单癌筛查。FDA 批准的仅有两款结直肠癌筛查产品精密科学的 Cologuard 与 Epigenomics的Epi proColon，精密科学的肝癌筛查产品、Laboratory for Advanced Medicine 的肝癌筛查产品 IvyGene Dx Liver Cancer Test、Grail 的泛癌筛查产品 Galleri 已获得 FDA 的突破性医疗器械认定，是未来可能获得早筛 IVD 证的“候选产品”。CE 认证由于主要 针对产品安全而对产品质量不做认证，相较 FDA 的早筛认证更为宽松，获批产品包括 结直肠癌、肝癌、肺癌、宫颈癌、口腔癌等。国内目前获批早筛 IVD 证的企业仅诺辉健 康的结直肠癌筛查产品常卫清一款。
从临床研究看，众多早筛公司研发管线中的产品正处于大规模商业化前夕。未来 5 年将是肿瘤早筛产品集中落地的时间。这其中虽然很多产品并未经过大规模前瞻性临床试验验证，但仍可以通过 LDT 模式进行推广。事实上，以 LDT 模式推广的肿瘤筛查产 品数量众多，国内仅结直肠癌筛查一个领域就有包括康立明生物的长安心（已获 NMPA 辅助诊断证）、博尔诚（中国）的思博定（代理 Epi proColon）、艾德生物的畅青松、（已 获 NMPA 辅助诊断证）、锐翌生物的常易舒、艾米森的艾长康、鹍远基因的常乐思等产 品，竞争较为激烈。
详见报告原文。
（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）
精选报告来源：【未来智库官网】。
