mtt康复流程（范玉华教授专访）

mtt康复流程（范玉华教授专访）• 中国卒中学会青年理事会副理事长• 广东省医学会神经病学分会候任主任委员范玉华 教授• 中山大学附属第一医院神经科主任医师，博士生导师，神经三科主任• 中华医学会神经病学分会脑血管病学组副组长

急性缺血性卒中（AIS）是最常见的卒中类型，给国民生命健康和生活质量带来极大威胁，其防治研究一直是全球热点问题。

AIS治疗的关键在于及早恢复再灌注，挽救缺血半暗带，主要措施包括静脉溶栓和机械取栓等，而侧支循环状态及其代偿程度，对于再灌注治疗的效果、缺血组织的保护和神经功能的恢复至关重要。

因此，通过开放侧支循环来改善脑血流灌注的治疗方向，近年来愈加受到重视。

随着国内外卒中防治领域新研究、新技术不断涌现，临床实践也得到长足发展，促使脑血管病相关指南也不断更新。近日，由《中华神经科杂志》发起的“中国脑血管病防治指南及新进展巡讲”在线上举办。大会的凯力康学术专场中，在北京协和医院崔丽英教授，中国人民解放军总医院第一医学中心蒲传强教授的主持下，来自中山大学附属第一医院的范玉华教授进行了题为“组织型激肽释放酶（TK）与缺血性卒中再认识”的主题讲座。医脉通有幸在会后对范玉华教授进行采访，邀请其为我们解读TK补充治疗在防治卒中方面的新理念与新进展。

范玉华 教授

• • 中山大学附属第一医院神经科主任医师，博士生导师，神经三科主任

• • 中华医学会神经病学分会脑血管病学组副组长

• • 广东省医学会神经病学分会候任主任委员

• • 中国卒中学会青年理事会副理事长

• • 中国研究型医院学会脑小血管病分会副主任委员

• • 中国卒中学会脑小血管病分会常务委员

• • 中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会常务委员

• • 中国卒中学会血管性认知障碍分会常务委员

• • 广东省卒中学会血管性认知障碍分会副主任委员

医脉通：对于AIS而言，除了开通闭塞的大血管外，指南中认为还需要重视改善脑侧支循环。请您谈谈改善侧支循环对AIS治疗的重要性？

范玉华

教授

《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2018）》中提到，AIS治疗的目的除了开通闭塞的大血管外，改善脑侧支循环代偿程度与AIS预后密切相关。AIS发病后，促进良好的侧支循环代偿，可提高血管再通治疗的获益率、降低出血转化和卒中复发风险，是急救阶段临床获益的关键所在。所以，《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2018）》等多部指南和指导规范均推荐，缺血性卒中患者可个体化应用诸如人尿激肽原酶等药物来改善侧支，从而改善脑血循环，这也表明了侧支循环在AIS防治中的重要性。

进一步来看，侧支循环是脑代偿循环机制之一，可增加卒中后缺血半暗带血供，在AIS的预后评估中扮演着重要角色。良好的侧支循环意味着更大范围的半暗带以及更好的临床预后，开放侧支循环可以延长AIS治疗的时间窗，在侧支血流充足的情况下，缺血核心区将进展缓慢，半暗带区神经元可存活更长时间，这可能使发病时间未知或者超过溶栓或血管内取栓时间窗的AIS患者受益。并且，与侧支功能较差的AIS患者相比，侧支功能良好的患者经介入治疗后血管有效再通的比例也较高，侧支循环良好者在急性期经介入治疗的临床预后也更好。所以，国内外对于寻找有利于改善侧支循环的治疗方式也愈发重视。

医脉通：静脉溶栓是当前临床治疗AIS的标准方法，但其存在一定局限性。静脉溶栓联合侧支循环开放是否可以带来更好的临床获益？

范玉华

教授

静脉溶栓是国际公认的AIS标准疗法。但仍存局限性，如严格的溶栓时间窗限制、神经毒性、出血风险等。因此需要考虑给予其他药物联合治疗，以弥补其局限性。而联合治疗的目的就在于扩大缺血性卒中的溶栓时间窗、延迟静脉溶栓治疗的并发症或不良反应最小化、允许神经可塑性的时间窗保持较长时间开放，从而使得治疗后恢复和功能结果的改善。

而TK联合静脉溶栓治疗能够为患者带来多重临床获益。比如天津市环湖医院的张佩兰教授就在这一治疗方式上积累了大量的经验。张佩兰教授团队的一项纳入了426例AIS患者的随机对照研究表明，与单纯阿替普酶（rt-PA）静脉溶栓治疗相比，TK补充治疗联合rt-PA可显著降低溶栓后24h以及溶栓后7天的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分。除此之外，一些研究还发现，TK联合静脉溶栓能还够改善血管储备功能，改善基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、血管内皮生长因子（VEGF），以及血清陷窝蛋白1 (Cav-1)、正五聚蛋白3 (PTX3)水平，从而改善AIS患者预后。因此我认为TK联合溶栓对于AIS治疗很有意义和价值。

医脉通：目前在促进侧支循环开放的治疗手段中，TK补充治疗有什么样的独特性和临床价值呢？

范玉华

教授

研究发现：TK与卒中发生、复发有非常密切的关系。武汉同济医院汪道文教授团队中张琴教授的系列研究表明：AIS的新发和复发与内源性TK水平的高低具有相关性：血浆TK水平越高，预示着越低的首次卒中发生风险、越低的复发风险、以及越长的无事件生存时间。这些结论表明，TK水平有可能是缺血性卒中独特的生物标志物。

TK补充治疗就是近年来国际上比较热的一个研究方向。TK作为人体本身就会产生的物质，通过激活激肽释放酶-激肽系统（KKS）水解激肽原产生激肽（BK），与缺血区局部上调的B2受体结合产生后续的诸如NO等物质，改善局部血管神经单元的相互调节。根据最近的基础研究来看，首先TK水平的下降与AIS的发生显著相关，急性缺血发生后，机体代偿性有限提升TK水平；同时B2受体仅在半暗带区域持续表达上调；这就为补充外源性TK，靶向性改善半暗带缺血区侧支灌注提供了理论依据。

而去年在ISC 2021上发布了一项关于重组组织型激肽释放酶治疗AIS的II期临床研究（ReMEDy），表明TK补充治疗能使NIHSS评分≤1的患者比例提高22%，且90天累积复发率仅2.2%，这一结果获得了国际专家的热捧，认为TK补充治疗可能是卒中治疗领域的潜力股。但实际上在国内，人尿激肽释放酶已经上市多年并获得了非常丰富的临床证据和经验。在近年崔丽英教授牵头进行的一项大规模多中心RESK研究中，尤瑞克林用于AIS患者就再一次呈现出了令人鼓舞的结果：应用尤瑞克林90天后改良Rankin量表（mRS）0-2分的患者比例显著提高，达到了74.4%，90天累积复发率仅为2.5%。该研究在真实世界大样本人群中进一步验证了TK补充治疗AIS的安全性和疗效。

医脉通：TK补充治疗已在我国应用17年，也得到多部指南共识的推荐。近期一些新的研究结果发布更加肯定了这一疗法的应用前景，能否请您谈谈TK补充治疗为临床实践带来了哪些改变？

范玉华

教授

正如前面所说，通过改善侧支循环来提高脑血流灌注是治疗AIS的靶点之一。TK补充治疗的机制愈发清晰，研究成果也愈发丰富。在国内，尤瑞克林也已在临床应用多年，显示出了良好的改善脑侧支循环、改善脑血流灌注等作用。

而目前，虽然急性期应用rt-PA静脉溶栓和针对前循环大血管闭塞性缺血性卒中的血管内治疗是被国际指南广泛推荐的有效治疗措施，但由于静脉溶栓受到严格的时间窗限制、禁忌症较多、存在出血转化风险等，临床上能接受静脉溶栓的患者较为有限；血管内治疗对设备和医生操作水平要求较高，还可能发生血管痉挛等并发症等原因，尚存未满足的临床需求。

所以，TK补充治疗给了我们临床治疗AIS更多的选择和可能性，比如刚才提到的联用，以及对于超时间窗AIS患者的应用等，这也必将为更多的患者带来福音。我们也期待有更高质量的TK补充治疗临床证据出现。我想，随着越来越多的证据产生和临床经验的积累，最终也会推动指南的更新。

总结

侧支循环作为脑代偿循环机制之一，其状态及代偿程度，对于AIS的预后起着举足轻重的作用。改善侧支循环的治疗方式也愈发受到关注。作为人体内源性的血管保护性物质，TK近年来得到了越来越多的研究，而TK补充治疗，也被证明对于AIS的预后有非常积极的作用。尤瑞克林作为为数不多的具有自主知识产权的国产创新药，其疗效已经过十多年临床应用验证，被众多权威指南推荐用于AIS治疗。未来也期待有更多研究验证TK的价值，为卒中患者带来更多福音。