肿瘤坏死因子和白介素综述（Cell整合素调控肿瘤负荷的机制）
肿瘤坏死因子和白介素综述（Cell整合素调控肿瘤负荷的机制）壁细胞β3整合素通过旁分泌途径调控肿瘤细胞增殖的信号通路示意图接下来，研究者对整合素β3调控肿瘤细胞生长的分子机制进行了深入研究。研究者通过蛋白质组学、免疫印迹、免疫荧光、Crispr-knock out等实验证实，在β3整合素缺失的周细胞中，酪氨酸激酶FAK的表达水平显著上调；高表达的FAK磷酸化其底物HGFR、Akt（S473、S536），激活Akt信号通路；活化的p-HGFE和p-Akt进一步激活下游NF-kB信号通路，上调p65的磷酸化水平，并最终上调细胞因子sICAM-1、IL-1β、CXCL1、CCL2和TIMP-1的表达水平。这些细胞因子被分泌至周细胞外后，通过与肿瘤细胞表面的CCR2受体结合，上调肿瘤细胞内的MEK1/2磷酸化水平，激活MAPK信号通路，促进肿瘤细胞的生长。CCL2/CCR2互作还可以激活肿瘤细胞中的ROCK2信号通路，上调肌球蛋白轻链2（MLC2）的磷酸化
撰文 | 赤贞
责编 | 兮
肿瘤内，新生血管的大量形成被认为是癌症进展的主要驱动因素之一。新生血管的形成为肿瘤细胞生长提供了充足的氧气和营养，而这一过程往往涉及内皮细胞的增殖与迁移、血管屏障的形成、及支持性壁细胞如血管周细胞的募集等步骤，细胞黏附因子在这一过程中发挥着重要作用。既往研究表明，在肿瘤新生血管中，细胞黏附因子受体整合素αvβ3的表达水平在内皮细胞及周细胞中均有上调，提示该整合素促进肿瘤血管生成。然而，以整合素β3为靶点的抗肿瘤药物研究却在临床试验阶段失败，提示整合素在肿瘤血管、肿瘤进程中所扮演的角色可能尚未被完全阐明。
近日，伦敦大学玛丽医学院Kairbaan M. Hodivala-Dilke教授课题组在Cell上发表文章Cancer Burden Is Controlled by Mural Cell-β3-Integrin Regulated Crosstalk with Tumor Cells，对整合素β3在肿瘤新生血管内皮细胞及周细胞中的功能机制进行了深入的探索。
研究者首先对整合素β3在人类肿瘤中的表达情况进行了分析，在人表皮黑色素瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、间皮瘤和ER阳性乳腺癌中，整合素β3仅在50%左右的肿瘤血管周细胞中有表达。此外，周细胞-整合素β3阴性的肿瘤血管比例还与肿瘤大小、肿瘤进展、肿瘤转移及肿瘤复发情况呈正相关，这一相关性不受肿瘤内血管数量和密度的影响，提示整合素β3可能通过血管生成以外的途径对肿瘤负荷进行调控。
为探究整合素β3调控肿瘤发生发展的具体途径，研究者构建了由pdgfr -cre诱导的肿瘤血管周细胞β3整合素全长缺失的小鼠模型（pdgfr -cre;β3fl/fl）。在该模型中，小鼠皮肤周细胞的pdgfr-cre无活性，而肿瘤血管周细胞中pdgfr-cre则活性较高；整合素β3的缺失既不影响整合素β1、β5亚基的表达，也不影响整体细胞存活率。
接下来，研究者通过皮下成瘤实验和尾静脉注射实验对pdgfr -cre;β3fl/fl小鼠的荷瘤生存能力进行了探究。注射B16F0、LLC或E0771肿瘤细胞后，pdgfr -cre;β3fl/fl小鼠的肿瘤原发灶生长速度和肿瘤细胞增殖速度均明显高于野生型小鼠，但肿瘤灶内的血管数量、密度、血管功能并无差异。当研究者野生型小鼠同时注射B16F0细胞和整合素β3缺失的周细胞时，肿瘤生长速度明显高于同时注射B16F0和野生型周细胞的野生型小鼠，但两者的周细胞存活率并无差异。在体外条件下，经整合素β3缺失的周细胞处理的条件培养基能够显著增加肿瘤细胞数量，提示整合素β3可能通过旁分泌途径调控肿瘤细胞的生长。
接下来，研究者对整合素β3调控肿瘤细胞生长的分子机制进行了深入研究。研究者通过蛋白质组学、免疫印迹、免疫荧光、Crispr-knock out等实验证实，在β3整合素缺失的周细胞中，酪氨酸激酶FAK的表达水平显著上调；高表达的FAK磷酸化其底物HGFR、Akt（S473、S536），激活Akt信号通路；活化的p-HGFE和p-Akt进一步激活下游NF-kB信号通路，上调p65的磷酸化水平，并最终上调细胞因子sICAM-1、IL-1β、CXCL1、CCL2和TIMP-1的表达水平。这些细胞因子被分泌至周细胞外后，通过与肿瘤细胞表面的CCR2受体结合，上调肿瘤细胞内的MEK1/2磷酸化水平，激活MAPK信号通路，促进肿瘤细胞的生长。CCL2/CCR2互作还可以激活肿瘤细胞中的ROCK2信号通路，上调肌球蛋白轻链2（MLC2）的磷酸化水平，增强肌球蛋白的收缩能力，从而促进肿瘤的生长。
壁细胞β3整合素通过旁分泌途径调控肿瘤细胞增殖的信号通路示意图
总之，Kairbaan M. Hodivala-Dilke教授课题组的研究首次阐明了肿瘤血管周细胞中的整合素β3能够通过旁分泌作用直接影响肿瘤的生长，揭示了周细胞除支持血管之外的生理功能，为肿瘤治疗提供了新的思路。
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