肺癌靶向治疗进展历程（梳理肺癌靶向治疗研究进展）
肺癌靶向治疗进展历程（梳理肺癌靶向治疗研究进展）11. 一代EGFR-TKI最终会出现耐药，耐药后的治疗成为临床关注的热点。2013年，广东省人民医院吴一龙教授团队根据患者的临床进展模式选择将EGFR-TKI进展患者分为三种类型：局部进展型、缓慢进展型和快速进展型，并提出了不同进展类型患者的临床处理策略。局部进展的患者推荐继续EGFR-TKI联合局部治疗；缓慢进展的患者推荐继续EGFR-TKI治疗；快速进展的患者推荐含铂双药化疗20。对于缓慢进展型患者，前瞻性研究ASPIRATION探索了在EGFR突变晚期NSCLC患者中，一线厄洛替尼在缓慢进展后继续使用厄洛替尼的疗效；结果显示继续用药患者中位PFS在11月(PFS1)的基础上延长到14.1月，获得3.1月的PFS获益21。10. 2014年，在亚洲人群中进行的二代EGFR-TKI 阿法替尼对比化疗（培美曲塞顺铂）的III期临床研究Lux-Lung6结果发表，再次证明二代EGFR-TK
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随着基因组学研究的进展，与肺癌相关的基因突变，从1984年发现KRAS突变后，不断涌现，基于驱动基因的靶向药物问世引领了肺癌治疗史上的重要变革。然而，已发现的10余种肺癌相关基因突变中，至今可以为临床所用的仅仅只有表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合、ROS1融合和BRAF突变等。以下分别对这些主要靶点梳理肺癌靶向治疗研究进展。
（一） EGFR突变
1. 2003年，两个大规模多中心双盲的II期临床研究IDEAL（IRESSA Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer）结果发布，这两个研究分别由日本大阪大学医院的Fukuoka和美国斯隆.凯德琳癌症纪念研究中心的Kris主持，也称为IDEAL1和IDEAL2研究，这两个研究的主要目的在于观察易瑞沙治疗肺癌的最佳剂量和观察该药对难治性肺癌的治疗效果。在当时，IDEAL研究的意义重大，研究结果表明，对于接受过铂类治疗失败的晚期NSCLC患者，易瑞沙作为二、三线用药，具有明显的抗肿瘤效应，能减轻症状，而且安全性相当好。这一研究显示了晚期NSCLC靶向治疗的有效性1 2。
2. 2004年，两个大规模、随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床试验INTACT（IRESSA NSCLC Trial Assessing Combination Treatment）研究结果发布，这两个研究分别由荷兰自由大学医学中心的Giaccone和美国范德比尔特-英格拉姆癌症中心的Johnson主持，也称为INTACT1和INTACT2研究，是继IDEAL之后易瑞沙的最重要的研究，旨在探讨易瑞沙作为肺癌一线用药的可能性以及从临床上进一步证实在实验室观察到的TKI和化疗药物联用的协同作用。然而，INTACT研究却得出了阴性结果，让人大跌眼镜。易瑞沙联合三代化疗药物在不加选择的患者中未能带来获益3 4。
8. EGFR-TKI在经过中位8-13月的疾病控制后，最终会出现耐药。2010年，Jackman在《J Clin Oncol》杂志上发表了关于EGFR-TKI获得性耐药的定义：（1）既往接受过EGFR-TKI单药（厄洛替尼或吉非替尼）治疗；（2）符合以下标准之一：EGFR活化突变或EGFR-TKI治疗后有临床客观获益（包括完全缓解、部分缓解或是超过6个月的疾病稳定）已知有EGFR突变肿瘤且对EGFR-TKI敏感；（3）病情进展后（不包括单纯中枢神经系统复发），EGFR-TKI停药的药物洗脱期不超过30天；（4）停用EGFR-TKI及开始新的治疗方法之间，无其他全身治疗措施17。
9. 2013年，二代EGFR-TKI 阿法替尼对比化疗（培美曲塞顺铂）的III期临床研究Lux-Lung3结果发表，二代EGFR-TKI阿法替尼相对化疗显著提高了PFS（11.1月 vs 6.9月，P<0.001）18. 阿法替尼虽为二代EGFR-TKI，却不能克服一代TKI的耐药。
10. 2014年，在亚洲人群中进行的二代EGFR-TKI 阿法替尼对比化疗（培美曲塞顺铂）的III期临床研究Lux-Lung6结果发表，再次证明二代EGFR-TKI阿法替尼相对化疗显著提高了PFS（11.0月 vs 5.6月，P<0.0001）19.
11. 一代EGFR-TKI最终会出现耐药，耐药后的治疗成为临床关注的热点。2013年，广东省人民医院吴一龙教授团队根据患者的临床进展模式选择将EGFR-TKI进展患者分为三种类型：局部进展型、缓慢进展型和快速进展型，并提出了不同进展类型患者的临床处理策略。局部进展的患者推荐继续EGFR-TKI联合局部治疗；缓慢进展的患者推荐继续EGFR-TKI治疗；快速进展的患者推荐含铂双药化疗20。对于缓慢进展型患者，前瞻性研究ASPIRATION探索了在EGFR突变晚期NSCLC患者中，一线厄洛替尼在缓慢进展后继续使用厄洛替尼的疗效；结果显示继续用药患者中位PFS在11月(PFS1)的基础上延长到14.1月，获得3.1月的PFS获益21。
12. 对于EGFR-TKI耐药的患者，化疗仍为多数患者的治疗选择。在化疗的基础上继续使用EGFR-TKI是否能为进一步使患者获益尚有争议。2014年在ESMO 大会上公布了IMPRESS研究的结果。IMPRESS 研究是第一项且唯一一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，在EGFR突变患者一线吉非替尼耐药后的患者中对比了化疗和化疗联合吉非替尼的疗效。吉非替尼治疗组对比对照组PFS 并无显著改善（HR=0.86，95%CI 0.65-1.13，P=0.273）；中位PFS 均为5.4 个月。2015年WCLC会议上再次公布了该研究血浆检测的结果，在一代EGFR-TKIs耐药后，如果血浆T790M阳性，在化疗基础上继续使用一代EGFR-TKIs并没有益处，而血浆T790M阴性者有可能从这种治疗模式中获益。这一结果提示我们，对于TKI耐药的患者，需要区别EGFR-TKIs的不同耐药机制来施以不同的克服耐药策略，而不能把所有耐药后患者混为一谈22。
13. 随着检测技术的提高，EGFR-TKI耐药机制逐渐明确。其中，T790M突变是最常见的耐药机制，约占患者的50%甚至更高23。三代EGFR-TKI特异性靶向EGFR敏感突变和T790M突变，可以克服一代和二代EGFR-TKI耐药后T790M突变的患者。2015年，三代EGFR-TKI AZD9291的I期临床研究AURA结果发表，I期扩展队列中，127例可以评价疗效的T790M突变患者，ORR为61%（95%CI，52-70），中位PFS为9.6m；但对T790M突变阴性患者，AZD9291的ORR和中位PFS分别仅为21%和2.8月24。2015年11月，AZD9291获得美国FDA批准用于一代或二代EGFR-TKIs，如吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼耐药后T790M突变的NSCLC，后续分别在欧洲，日本和韩国获批。在欧洲，同时还批准了药物的伴随诊断，组织或血浆EGFR检测均可。2016年9月，美国FDA批准，当无法获得组织活检时，可以采用血液EGFR突变检测。
14. 2016年，AZD9291的II期研究结果发表，两个II期研究（AURA extension:和AURA2）入组了EGFR-TKI耐药后T790M突变的患者。AURA2研究中，210例患者接受奥希替尼治疗，确认的ORR为70%，mPFS为9.9m（95%CI，8.5-12.3m）25。
15. 为确认单臂II期研究的结果，进行了随机III期研究AURA3。这一研究入组了一线EGFR-TKI治疗进展后合并T790M突变的NSCLC。研究结果在2016年世界肺癌大会上发布，《新英格兰医学杂志》几乎同期发布。研究共419例患者参与随机，分别接受奥希替尼（n=279）和培美曲塞铂类（n=140）治疗。奥希替尼组和培美曲塞铂类组的mPFS分别为10.1m和4.4m（HR=0.30 95% CI 0.23–0.41 p < 0.001）。在基线合并脑转移的患者中，两组的mPFS分别为8.5m和4.2m（HR=0.32 95% CI 0.21–0.49）26。2017年3月，奥希替尼获得cFDA批准用于EGFR-TKI耐药后T790M突变型晚期NSCLC治疗的三代EGFR-TKI。
16. 为了能在EGFR-TKI治疗的基础上进一步为患者带来获益，已进行了大量的联合治疗模式的探索，包括在EGFR-TKI治疗的基础上联合化疗或者贝伐珠单抗。EGFR-TKI联合化疗模式包括了化疗联合交替或者每日EGFR-TKI。2013年发布的III期随机对照研究FASTACT-2研究，对比化疗联合交替厄洛替尼和单纯化疗一线治疗晚期NSCLC，在EGFR突变患者中显示联合治疗组中位PFS和OS均显著优于单纯化疗(中位PFS：16.8月vs.6.9月，P<0.001；中位OS：31.4月vs.20.6，P=0.0092)，联合治疗组的中位PFS和OS也较单药EGFR-TKI历史数据有提高27。2015年WCLC 会议上发布了JMIT研究的结果。这项II期随机对照研究，纳入初治EGFR敏感突变型非鳞NSCLC患者，入组患者2:1随机分配接受吉非替尼＋培美曲塞（G P）和吉非替尼（G）单药，主要研究终点为评估一线吉非替尼联合培美曲塞较吉非替尼单药能否延长患者PFS。研究共入组191例患者，G P联合组的中位PFS相对G单药组显著延长近5个月（15.8个月 vs. 10.9个月; HR=0.68，95% CI 0.48-0.96; P=0.029）28。
17. 2014年，厄洛替尼联合抗血管生成（贝伐珠单抗）的II期研究发布，结果显示，厄洛替尼联合贝伐珠单抗用于EGFR突变的晚期NSCLC，相比厄洛替尼单药，可以显著延长PFS（16.0月 vs 9.7月，HR=0.54；P=0.0015）29。2017年，另一项厄洛替尼联合贝伐珠单抗的II期研究BELIEF，结果显示总体人群的中位PFS为13.2个月，其中T790M阳性患者和阴性患者的mPFS分别为16.0个月和10.5个月30。值得关注的是，贝伐珠单抗联合厄洛替尼对比单药厄洛替尼治疗伴有EGFR突变的晚期非鳞NSCLC的III期随机对照研究CTONG1509正在进行中。
18. 2016年，国产EGFR-TKI埃克替尼用于EGFR突变型晚期NSCLC一线治疗的III期临床研究CONVINCE结果在ASCO大会上公布。比较埃克替尼vs培美曲塞顺铂联合培美曲塞维持治疗用于EGFR突变型晚期肺腺癌一线治疗。共285例患者接受治疗，其中埃克替尼组148例，化疗组137例。埃克替尼组肺癌患者PFS相比化疗组有较大提升，分别为296天 vs 219天31。
19. 2017年，第一项二代EGFR TKI对比一代EGFR TKI的III期临床试验ARCHER1050研究公布，结果显示，Dacomitinib显著优于吉非替尼，两组的mPFS分别为14.7个月和9.2个月（HR 0.59；95%CI 0.47-0.74；P<0.0001）。Dacomitinib成为EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗新选择。然而，Dacomitinib的毒性不容忽视32。
20. 2017年，第一项三代EGFR TKI对比一代EGFR TKI的III期临床试验FLAURA研究公布。在全分析集中，奥希替尼组和标准治疗组的mPFS分别为18.9个月和10.2个月（HR 0.46；95%CI 0.37-0.57；P<0.001）。在基线伴有中枢神经系统转移的患者中，奥希替尼组也显著优于标准治疗，两组mPFS分别为15.2个月和9.7个月（HR 0.47；95%CI 0.30-0.74；P<0.001）。初步的生存分析数据提示奥希替尼组有OS获益的趋势，期待成熟的总生存数据。基于FLAURA研究，奥希替尼成为EGFR突变阳性晚期NSCLCL患者的一线治疗新标准，然而一代、二代和三代EGFR TKI的最佳使用顺序仍有待探索。33
辅助靶向：
1. 2013年，BR19研究结果正式公布，研究最终入组了503例未加选择的完全切除的IB-IIIA期NSCLC患者，按分期、组织学类型、术后放疗、性别、辅助化疗方案分层。1:1随机分配接受吉非替尼（250mg/d，n=251） 和安慰剂（n=252）治疗。最终的结果是两组的总体人群OS和DFS都无显著性差异，吉非替尼组的生存曲线整个轨迹甚至都在安慰剂组的下方34。
2. 2014年ASCO大会，RADIANT研究结果公布。BR21研究入组完全切除的ⅠB-ⅢA期NSCLC患者（要求为EGFR IHC/FISH阳性人群），以2:1随机接受厄洛替尼（150mgqd，连用2年）和安慰剂。主要终点为无疾病生存期（DFS）。2007年11月至2010年7月，共随机入组973例患者。结果显示用药组和安慰剂组的DFS无显著性差异。在161名（16.5%）例EGFR突变的患者中，厄洛替尼能够增加患者的获益（46.4m vs 28.5m，HR=0.61，p=0.039），但在分层检验中该结果并没有达到显著的水平。结论：辅助厄洛替尼治疗并不能够延长表达EGFR的NSCLC患者和EGFR突变阳性患者的DFS。对EGFR突变阳性患者能否从中获益值得进一步研究35。
3. 2017年ASCO大会上，由中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）启动的国内多中心随机对照临床试验ADJUVANT研究（CTONG1104研究）结果重磅发布。研究招募了术后病理证实胸内淋巴结转移（N1/N2阳性）的EGFR突变患者，接受R0切除后，进行术后辅助吉非替尼2年对比传统长春瑞滨/顺铂化疗，终点指标是DFS。结果显示，辅助吉非替尼组对比辅助化疗组，显著延长DFS，mDFS分别为28.7个月和18.0个月（HR 0.60；95%CI 0.42-0.87；P=0.005）。ADJUVANT研究开启了肺癌辅助靶向治疗的新纪元36。
4. 2017年WCLC会议上，另一项由中国研究者发起的II期临床试验EVAN研究结果公布，研究入组完全性切除术后的IIIA期EGFR突变型NSCLC患者中，评估辅助厄洛替尼对比辅助长春瑞滨顺铂（NP）化疗的疗效和安全性。结果显示，厄洛替尼组和NP组2年的DFSR分别为81.35% (95%CI: 69.63-93.08)和44.62% (95%CI: 26.86-62.38)，差异有统计学意义（P<0.001）。厄洛替尼组的中位DFS显著长于NP组，中位DFS分别为42.42个月 vs. 20.96个月，HR 0.271 95% CI: 0.137-0.535; P<0.001。EVAN研究结果印证了ADJUVANT研究，为辅助靶向治疗再添新证据。
5. EGFR TKI用于早期NSCLC辅助治疗，探索还在继续，值得期待的研究如下：
（未完待续……）
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